1.

劇症肝炎等の重篤な肝障害、黄疸、脂肪肝等（頻度不明）を起こすことがあるので、定期的に検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

2.

高アンモニア血症を伴う意識障害（頻度不明）があらわれることがあるので、定期的にアンモニア値を測定するなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

3.

溶血性貧血、赤芽球癆、汎血球減少、重篤な血小板減少、顆粒球減少（頻度不明）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと⁴⁾。

4.

急性膵炎（頻度不明）があらわれることがあるので、激しい腹痛、発熱、嘔気、嘔吐等の症状があらわれたり、膵酵素値の上昇が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

5.

間質性腎炎、ファンコニー症候群（頻度不明）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

6.

中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（0.1％未満）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

7.

過敏症症候群（頻度不明）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、初期症状として発疹、発熱がみられ、さらにリンパ節腫脹、肝機能障害、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等の症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。なお、発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること。

8.

脳の萎縮、認知症様症状（健忘、見当識障害、言語障害、寡動、知能低下、感情鈍麻等）、パーキンソン様症状（静止時振戦、硬直、姿勢・歩行異常等）（頻度不明）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
なお、これらの症状が発現した例では中止により、ほとんどが1〜2ヵ月で回復している^5）6）。

9.

横紋筋融解症（頻度不明）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、筋肉痛、脱力感、CK（CPK）上昇、血中及び尿中ミオグロビンの上昇等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

10.

抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）（頻度不明）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、低ナトリウム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム量の増加、高張尿等があらわれた場合には水分摂取の制限等の適切な処置を行うこと。

11.

*間質性肺炎、好酸球性肺炎（頻度不明）があらわれることがあるので、咳嗽、呼吸困難、発熱等が認められた場合には、速やかに胸部X線、胸部CT等の検査を実施すること。間質性肺炎、好酸球性肺炎が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

その他の副作用

1. 皮膚

0.1％未満 

脱毛

2. 精神神経系

0.1〜5％未満 

めまい、傾眠、振戦

3. 精神神経系

0.1％未満 

頭痛、不眠

4. 精神神経系

頻度不明^注) 

失調、不穏、視覚異常、感覚変化、抑うつ

5. 消化器

0.1〜5％未満 

悪心・嘔吐、胃部不快感

6. 消化器

0.1％未満 

口内炎、食欲不振、腹痛、下痢

7. 消化器

頻度不明^注) 

便秘、食欲亢進

8. 肝臓

0.1〜5％未満 

AST（GOT）上昇、ALT（GPT）上昇、Al-P上昇

9. 血液

0.1〜5％未満 

貧血、白血球減少

10. 血液

0.1％未満 

低フィブリノーゲン血症、好酸球増多

11. 血液

頻度不明^注) 

血小板凝集能低下

12. 過敏症

0.1〜5％未満 

発疹

13. その他

0.1〜5％未満 

夜尿・頻尿、高アンモニア血症、体重増加

14. その他

0.1％未満 

けん怠感、浮腫

15. その他

頻度不明^注) 

月経異常（月経不順、無月経）、多のう胞性卵巣、血尿、鼻血、口渇、歯肉肥厚、尿失禁、発熱、カルニチン減少

その他の副作用の注意

このような副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には減量・休薬等の適切な処置を行うこと。

注）「抑うつ」については国外報告、それ以外は国内自発報告に基づく。

高齢者への投与

1.

本剤は、血漿アルブミンとの結合性が強いが、高齢者では血漿アルブミンが減少していることが多いため、遊離の薬物の血中濃度が高くなるおそれがあるので、用量に留意して慎重に投与すること。

2.

てんかん患者においては、連用中における投与量の急激な減少ないし投与の中止により、てんかん重積状態があらわれやすいので慎重に投与すること。

3.

片頭痛発作の発症抑制に対する、高齢者における安全性及び有効性については、現在までの国内外の臨床試験で明確なエビデンスが得られていない。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1.

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。〔二分脊椎児を出産した母親の中に、本剤の成分を妊娠初期に投与された例が対照群より多いとの疫学的調査報告があり、また、本剤の成分を投与された母親に、心室中隔欠損等の心奇形や多指症、口蓋裂、尿道下裂等の外表奇形、その他の奇形を有する児を出産したとの報告がある。また、特有の顔貌（前頭部突出、両眼離開、鼻根偏平、浅く長い人中溝、薄い口唇等）を有する児を出産したとする報告がみられる。〕

2.

妊娠中にやむを得ず本剤を投与する場合には、可能な限り単独投与することが望ましい。〔他の抗てんかん剤（特にカルバマゼピン）と併用して投与された患者の中に、奇形を有する児を出産した例が本剤単独投与群と比較して多いとの疫学的調査報告がある。〕

3.

妊娠中の投与により、新生児に呼吸障害、肝障害、低フィブリノーゲン血症等があらわれることがある。

4.

妊娠中の投与により、新生児に低血糖、退薬症候（神経過敏、過緊張、痙攣、嘔吐）があらわれるとの報告がある。

5.

*海外で実施された観察研究において、妊娠中に抗てんかん薬を投与されたてんかん患者からの出生児224例を対象に6歳時の知能指数（IQ）［平均値（95％信頼区間）］を比較した結果、本剤を投与されたてんかん患者からの出生児のIQ［98（95-102）］は、ラモトリギン［108（105-111）］、フェニトイン［109（105-113）］、カルバマゼピン［106（103-109）］を投与されたてんかん患者からの出生児のIQと比較して低かったとの報告がある。なお、本剤の投与量が1000mg/日（本研究における中央値）未満の場合は［104（99-109）］、1000mg/日を超える場合は［94（90-99）］であった^7）。

6.

*海外で実施された観察研究において、妊娠中に本剤を投与された母親からの出生児508例は、本剤を投与されていない母親からの出生児655,107例と比較して、自閉症発症リスクが高かったとの報告がある［調整ハザード比：2.9（95％信頼区間：1.7-4.9）］^8）。

7.

動物実験（マウス）で、本剤が葉酸代謝を阻害し、新生児の先天性奇形に関与する可能性があるとの報告がある⁹⁾。

8.

授乳婦に投与する場合には授乳を避けさせること。〔ヒト母乳中へ移行することがある。〕

小児等への投与

1.

低出生体重児、新生児に対する安全性は確立していない（使用経験が少ない）。

2.

片頭痛発作の発症抑制に対する、小児における安全性及び有効性については、現在までの国内外の臨床試験で明確なエビデンスが得られていない。

過量投与

1. 症状

誤飲や自殺企図による過量服用により意識障害（傾眠、昏睡）、痙攣、呼吸抑制、高アンモニア血症、脳水腫を起こした例が報告されている。外国では死亡例が報告されている。本剤は徐放性製剤であるため、症状が遅れてあらわれることがある。

2. 処置

意識の低下、嚥下反応の消失がなければ早期に胃洗浄を行う。下剤、活性炭投与を行い、尿排泄を促進し、一般的な支持・対症療法を行う。また必要に応じて直接血液灌流、血液透析を行う。ナロキソンの投与が有効であったとする報告がある。

適用上の注意

1. 保存時

本剤は徐放性製剤であり、製剤の吸湿により溶出が加速されることがあるので、吸湿しないように保存させること。

2. 服用時

(1)

本剤は徐放性製剤であり、製剤をかみ砕くことにより溶出が加速されることがあるので、薬剤をかみ砕かないで服用させること。

(2)

錠剤の嚥下能力が低いと考えられる小児等には、事前に本剤が服用可能なことを確認して十分注意し服用させること。また、本剤（錠剤）の服用が困難な小児等には、本剤以外の剤形を選択すること。

(3)

本剤投与後に白色の残渣が糞便中に排泄されるが、これは賦形剤の一部である。

3. 薬剤交付時

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。（PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。）

その他の注意

海外で実施された本剤を含む複数の抗てんかん薬における、てんかん、精神疾患等を対象とした199のプラセボ対照臨床試験の検討結果において、自殺念慮及び自殺企図の発現のリスクが、抗てんかん薬の服用群でプラセボ群と比較して約2倍高く（抗てんかん薬服用群：0.43％、プラセボ群：0.24％）、抗てんかん薬の服用群では、プラセボ群と比べ1000人あたり1.9人多いと計算された（95％信頼区間：0.6 - 3.9）。また、てんかん患者のサブグループでは、プラセボ群と比べ1000人あたり2.4人多いと計算されている。

薬物動態

1. バルプロ酸の薬物動態の特徴

○薬物動態パラメータ（参考：海外文献報告値）

（表1参照）

○全身クリアランスに影響を与える因子

バルプロ酸の全身クリアランスは主に肝固有クリアランスと血漿中非結合率の影響を受ける^12）15）。バルプロ酸の主代謝経路に影響を与える可能性のある薬剤を併用する場合は、慎重に投与すること。
バルビツール酸製剤、フェニトイン及びカルバマゼピンはバルプロ酸の代謝を誘導すると考えられる^16）ので併用には注意が必要である（「相互作用」の項参照）。蛋白結合率が低下した場合、定常状態では総血漿中濃度は低下すると考えられるが、非結合型濃度は低下しないとされている^15）17）。

○有効血中濃度：40〜120μg/mL

各種てんかんおよびてんかんに伴う性格行動障害、躁病および躁うつ病の躁状態に対する有効血中濃度に関しては各種の報告があるが、その下限は50μg/mLを示唆する報告もあり、上限は150μg/mLとする報告もある。
躁病および躁うつ病の躁状態に対する本剤の使用に際しては、急性期治療を目的としているため、原則的に血中濃度モニタリングの実施は必須ではないが、本剤の用量増減時に臨床状態の変化があった場合や、予期した治療効果が得られない場合等には、必要に応じ血中濃度のモニタリングを行い、用量調整することが望ましい。
片頭痛発作に対する本剤の使用に際しては、有効血中濃度が明確になっていないため、原則的に血中濃度モニタリングの実施は必須ではないが、本剤の用量増減時に臨床状態の悪化があった場合等には、必要に応じ血中濃度のモニタリングを行い、用量調整することが望ましい。

2. 吸収（血中濃度）

健康成人6名にセレニカR錠200mg×1錠（バルプロ酸ナトリウム（以下VPA-Naと略）200mg）をクロスオーバー法により絶食時及び食後（高脂肪食）に単回投与した場合のAUC_0-72、Cmax及びTmaxは、それぞれ以下の通りで食事による影響をほとんど受けなかった^18）。
（表2参照）
健康成人5名にセレニカR錠200mg×4錠（VPA-Na 800mg）を反復投与した場合、投与開始後約5日間で定常状態に達し、日内変動も少なかった^19）。

3. 代謝・排泄

健康成人6名にセレニカR顆粒3g（VPA-Na 1200mg）を単回投与した場合の血中及び尿中代謝物は、血中では主に3-keto体（AUC_0-∞328.15±94.73μg・hr/mL）が検出され、尿中でも主に3-keto体（投与後56hrまでの排泄率34.05±2.57％）が排泄され、以下VPA、3-OH体、4-OH体、PGA、5-OH体、4-keto体、cis-2-en体、trans-2-en体の順であった。また、尿中の総排泄率は投与後56hrまでで61.20±5.59％であった^20）。

表1

生物学的利用率10）	約100％（剤形の違いによらない）
血漿中蛋白結合率10）	＞90％（およそ100μg/mL以上の濃度では結合が飽和する11））
分布容積10）	0.1〜0.4L/kg（ほぼ細胞外液に相当）
全身クリアランス※12）	6〜8mL/hr/kg（健康成人：16〜60歳） 13〜18mL/hr/kg（小児てんかん患者：3〜16歳、単剤投与時） （高齢者では、全身クリアランスは成人と差はないが、遊離型のクリアランスは低下するとの報告がある13）。）
尿中排泄率14）	1〜3％（未変化体）

※吸収率を100％と仮定

表2

	AUC0-72 （μg・hr/mL）	Cmax （μg/mL）	Tmax （hr）
絶食時投与	296.29±23.93	8.82±0.52	18.0±4.7
食後投与	249.91±117.76	8.13±2.78	14.7±1.6

臨床成績

○各種てんかんおよびてんかんに伴う性格行動障害

セレニカR錠200mgの承認時のクロスオーバー法による比較試験及び一般臨床試験を国内16施設（17診療科）で実施した結果、臨床効果が認められた症例は、60/65例（92.3％）であった^2）3）。
セレニカR錠200mgとセレニカR顆粒の最低血漿中薬物濃度を比較した36例では、差の90％信頼区間は−9.72〜13.95％（検出力0.876）であった²⁾。

○躁病および躁うつ病の躁状態^21）22）

国内において、本効能に対する臨床成績が明確となる臨床試験は実施していない。
米国での承認取得の際に評価対象となった2種の二重盲検比較試験の成績概要は次の通りである。

(1)

米国で、双極性障害患者179例を対象に、バルプロ酸、リチウム又はプラセボを3週間投与する二重盲検比較試験が実施された。その結果、著明改善（躁病評価尺度で少なくとも50％以上改善した割合）を示した割合は、バルプロ酸群48％、リチウム群49％であり、バルプロ酸群及びリチウム群ともにプラセボ群25％に比べ有意に優れていた。有害事象についてバルプロ酸群で多く発現した事象は、嘔吐及び疼痛のみであった。

(2)

米国で、リチウムに反応しないかあるいは忍容性のない36例の双極性障害患者について、プラセボを対照にバルプロ酸の安全性と有効性が二重盲検比較試験により検討された。その結果、主要有効性評価項目である躁病評価尺度総合点中央値の変化の割合はバルプロ酸群で54％、プラセボ群で5％とバルプロ酸群で有意に優れていた。プラセボ群に比べバルプロ酸群で有意に発現頻度の高い有害事象は認めなかった。

注意）バルプロ酸の躁病および躁うつ病の躁状態に対する、3週間以上の長期使用については、現在までの国内外の臨床試験で明確なエビデンスは得られていない。

薬効薬理

1. 薬理作用

(1)

急性痙攣モデルでは、マウスの最大電撃痙攣、ペンテトラゾール痙攣、ピクロトキシン痙攣、ビククリン痙攣、ストリキニーネ痙攣、イソニアジド痙攣を抑制する^23）24）。

(2)

痙攣準備状態を備えたモデルでは、ネコのキンドリング痙攣、マウスの聴原発作、ヒヒの光誘発痙攣に対し抑制作用を示す^{25）〜28）}。

(3)

躁病の動物モデルと考えられる、デキサンフェタミンとクロルジアゼポキシドとの併用投与により生じる自発運動亢進作用を有意に抑制する。（マウス、ラット）^29）

2. 作用機序

作用機序の1つとして、脳内のGABA・グルタミン酸の代謝経路においてGABA合成に関与しているグルタミン酸脱炭酸酵素活性の低下抑制やGABA分解に関与しているGABAトランスアミナーゼ及びコハク酸セミアルデヒド脱水素酵素活性を阻害することにより、脳内GABA濃度を増加し、痙攣を抑制することが考えられている^{24）26）27）30）31）}。
抗躁作用^32）及び片頭痛発作の発症抑制作用^33）についてもGABA神経伝達促進作用が寄与している可能性が考えられている。

有効成分に関する理化学的知見

一般名

バルプロ酸ナトリウム（Sodium Valproate）

化学名

Monosodium 2-propylpentanoate

分子式

C₈H₁₅NaO₂

分子量

166.19

構造式

性状

白色の結晶性の粉末である。水に極めて溶けやすく、エタノール（99.5）又は酢酸（100）に溶けやすい。吸湿性である。

取扱い上の注意

本剤は吸湿性が強いので、服用直前までPTPシートから取り出さないこと。また、保存に際してPTPシートを破損しないよう注意すること（本剤をPTPシートから取り出し一包化調剤することは避けること）。

包装

1.

セレニカR錠200mg　PTP：100錠（10錠×10）

2.

セレニカR錠200mg　PTP：1000錠（10錠×100）

3.

セレニカR錠400mg　PTP：100錠（10錠×10）

主要文献及び文献請求先

主要文献

1)

荒木　敦他：第128回大阪小児科学会, 13. 6（1996）

2)

三浦寿男他：小児科臨床, 57. 1729（2004）

3)

羽場篤嗣他：新薬と臨床, 53. 378（2004）

4)

谷口義弘他：日本小児科学会雑誌, 100. 1550（1996）

5)

Papazian, O. et al.：Ann. Neurol. , 38. 687（1995）

6)

Armon, C. et al.：Neurology, 47. 626（1996）

7)

*Meador, K. J. et al.：Lancet Neurol. , 12. 244（2013）

8)

*Christensen, J. et al.：JAMA, 309. 1696（2013）

9)

Delgado-Escueta, A. V. et al.：Neurology, 42（Suppl. 5）. 149（1992）

10)

Zaccara, G. et al.：Clin. Pharmacokinet. , 15. 367（1988）

11)

Gomez, B. M. J. et al.：J. Clin. Pharm. Ther. , 18. 191（1993）

12)

Levy, R. H. , Shen, D. D.：Antiepileptic Drugs 4th ed. , 605（1995）

13)

Perucca, E. et al.：Br. J. Clin. Pharmacol. , 17. 665（1984）

14)

Gugler, R. et al.：Eur. J. Clin. Pharmacol. , 12. 125（1977）

15)

緒方宏泰他：臨床薬物動態学−薬物治療の適正化のために−125（2000）

16)

Riva, R. et al.：Clin. Pharmacokinet. , 31. 470（1996）

17)

Scheyer, R. D. , Mattson, R. H.：Antiepileptic Drugs 4th ed. , 621（1995）

18)

興和（株）社内資料：薬物動態（単回投与試験）

19)

興和（株）社内資料：薬物動態（反復投与試験）

20)

室　秀輝他：TDM研究, 8. 35（1991）

21)

Bowden, C. L. et al.：JAMA, 271. 918（1994）

22)

Pope, H. G. Jr. et al.：Arch. Gen. Psychiatry, 48. 62（1991）

23)

Frey, H. -H. et al.：Arzneimittelforschung, 26. 299（1976）

24)

Loscher, W. et al.：Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. , 296. 263（1977）

25)

Leviel, V. et al.：Epilepsia, 18. 229（1977）

26)

Simler, S. et al.：Biochem. Pharmacol. , 22. 1701（1973）

27)

Anlezark, G. et al.：Biochem. Pharmacol. , 25. 413（1976）

28)

Patry, G. et al.：Can. J. Physiol. Pharmacol. , 49. 568（1971）

29)

Cao, B. -J. et al.：Eur. J. Pharmacol. , 237. 177（1993）

30)

Godin, Y. et al.：J. Neurochem. , 16. 869（1969）

31)

Sawaya, M. C. B. et al.：Epilepsia, 16. 649（1975）

32)

Emrich, H. M. et al.：Arch. Psychiatr. Nervenkr. , 229. 1（1980）

33)

Cutrer, F. M. et al.：Br. J. Pharmacol. , 116. 3199（1995）

文献請求先

主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求ください。
田辺三菱製薬株式会社 くすり相談センター

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