1. ※※悪性症候群(Syndrome malin)(0.1％)

無動緘黙、強度の筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧の変動、発汗等が発現し、それにひきつづき発熱がみられる場合は、投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと。本症発症時には、白血球の増加や血清CK(CPK)の上昇がみられることが多く、また、ミオグロビン尿を伴う腎機能低下がみられることがある。なお、高熱が持続し、意識障害、呼吸困難、循環虚脱、脱水症状、急性腎不全へと移行し、死亡することがある。

2. 遅発性ジスキネジア(0.1％)

長期投与により、口周部等の不随意運動があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合は減量又は中止を考慮すること。なお、投与中止後も症状が持続することがある。

3. ※※麻痺性イレウス(0.1％)

腸管麻痺(食欲不振、悪心・嘔吐、著しい便秘、腹部の膨満あるいは弛緩及び腸内容物のうっ滞等の症状)をきたし、麻痺性イレウスに移行することがあるので、腸管麻痺があらわれた場合には、投与を中止すること。

4. ※※アナフィラキシー(頻度不明^＊)

※※アナフィラキシーがあらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

5. ※※横紋筋融解症(0.1％)

横紋筋融解症があらわれることがあるので、CK(CPK)上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等に注意すること。

6. 糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡(頻度不明^＊)

糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡から死亡に至るなどの致命的な経過をたどった症例が報告されているので、本剤投与中は口渇、多飲、多尿、頻尿、多食、脱力感等の症状の発現に注意するとともに、血糖値の測定を行うなど十分な観察を行い、異常が認められた場合には、インスリン製剤の投与などの適切な処置を行うこと。(「重要な基本的注意 4. 6.」の項参照)

7. 低血糖(頻度不明^＊)

低血糖があらわれることがあるので、脱力感、倦怠感、冷汗、振戦、傾眠、意識障害等の低血糖症状が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。(「重要な基本的注意 5. 6.」の項参照)

8. ※※痙攣(0.4％)

痙攣があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

9. 無顆粒球症(頻度不明^＊)、白血球減少(0.1％)

無顆粒球症、白血球減少があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

10. 肺塞栓症、深部静脈血栓症(頻度不明^＊)

※※抗精神病薬において、肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されているので、観察を十分に行い、息切れ、胸痛、四肢の疼痛、浮腫等が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。(「重要な基本的注意 11.」の項参照)

11. 肝機能障害(頻度不明^＊)

AST(GOT)、ALT(GPT)、γ-GTP、Al-Pの上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

＊：自発報告又は海外のみにおいて認められた副作用

その他の副作用

1. 精神神経系

5％以上 

不眠、神経過敏、不安、傾眠

2. 精神神経系

1〜5％未満 

めまい、頭痛、うつ病、幻覚、妄想

3. 精神神経系

1％未満 

※※リビドー亢進、リビドー減退、昏迷、自殺企図、攻撃的反応、異常思考、拒食、独語、知覚減退、注意力障害、もやもや感、末梢神経障害、持続勃起、射精障害、勃起不全、失神、感情不安定、錯乱、神経症、妄想、譫妄、躁病反応、精神症状、双極性障害、認知症、健忘、嗜眠、睡眠障害、鎮静、舌麻痺、気力低下、激越(不安、焦燥、興奮)、パニック反応、偏頭痛、顔面痙攣

4. 精神神経系

頻度不明^＊ 

※※記憶障害、びくびく感

5. 錐体外路症状

5％以上 

アカシジア、振戦

6. 錐体外路症状

1〜5％未満 

※※寡動、歩行異常、ジストニア(筋緊張異常)、ジスキネジア、構音障害、筋強剛、流涎

7. 錐体外路症状

1％未満 

※※嚥下障害、からだのこわばり、筋緊張、口のもつれ、眼瞼下垂、パーキンソン症候群、眼球挙上、眼球回転発作、眼球回旋

8. 循環器

1〜5％未満 

※※頻脈、高血圧

9. 循環器

1％未満 

※※心悸亢進、徐脈、低血圧、起立性低血圧、心電図異常(期外収縮、QT延長等)

10. 消化器

1〜5％未満 

※※便秘、悪心、嘔吐、腹痛、下痢、食欲不振、食欲亢進

11. 消化器

1％未満 

※※胃炎、びらん性胃炎、胃腸炎、腸炎、十二指腸炎、消化不良、口内炎、口唇炎、口唇腫脹、腹部膨満、胃食道逆流性疾患、歯周病、口の錯感覚

12. 消化器

頻度不明^＊ 

膵炎

13. 血液

1〜5％未満 

赤血球減少、白血球減少、白血球増多、好中球減少、好中球増多、好酸球減少、単球増多、リンパ球減少、リンパ球増多、ヘモグロビン低下、ヘマトクリット値低下

14. 血液

1％未満 

※※貧血、赤血球増多、好塩基球減少、好塩基球増多、好酸球増多、単球減少、血小板減少、血小板増多、ヘモグロビン上昇、ヘマトクリット値上昇

15. 内分泌

1〜5％未満 

※※プロラクチン低下、月経異常

16. 内分泌

1％未満 

プロラクチン上昇

17. 肝臓

5％以上 

ALT(GPT)上昇

18. 肝臓

1〜5％未満 

AST(GOT)上昇、LDH上昇、γ-GTP上昇、Al-P上昇

19. 肝臓

1％未満 

※※脂肪肝、Al-P低下、LDH低下、総ビリルビン上昇、総ビリルビン低下

20. 肝臓

頻度不明^＊ 

肝炎、黄疸

21. 腎臓

1〜5％未満 

BUN上昇、BUN低下、蛋白尿、尿沈渣異常

22. 腎臓

1％未満 

※※クレアチニン上昇、尿糖、尿ウロビリノーゲン上昇、尿ビリルビン上昇、尿中NAG上昇、尿比重上昇、尿比重低下、血中尿素減少、血中尿酸減少、尿量減少

23. 泌尿器

1〜5％未満 

尿潜血

24. 泌尿器

1％未満 

排尿障害、血尿、膀胱炎、尿閉、頻尿、多尿

25. 泌尿器

頻度不明^＊ 

尿失禁

26. 過敏症

1％未満 

※※発疹、光線過敏性反応、湿疹、紅斑、そう痒症、酒さ

27. 過敏症

頻度不明^＊ 

血管浮腫、蕁麻疹

28. 皮膚

1％未満 

※※ざ瘡、皮膚炎、皮膚乾燥、皮膚剥脱、乾皮症、色素沈着障害

29. 代謝異常

5％以上 

CK(CPK)上昇

30. 代謝異常

1〜5％未満 

口渇、コレステロール低下、HDL-コレステロール上昇、トリグリセライド上昇、リン脂質低下

31. 代謝異常

1％未満 

※※多飲症、高血糖、水中毒、高尿酸血症、高脂血症、脂質代謝障害、コレステロール上昇、HDL-コレステロール低下、トリグリセライド低下、CK(CPK)低下

32. 代謝異常

頻度不明^＊ 

血中ブドウ糖変動

33. 呼吸器

1％未満 

※※鼻炎、咽頭炎、気管支炎、気管支痙攣、咽喉頭症状、しゃっくり、鼻乾燥

34. 呼吸器

頻度不明^＊ 

嚥下性肺炎

35. 眼

1％未満 

※※霧視、眼乾燥、視力障害、調節障害、羞明、眼の異常感、眼痛

36. 眼

頻度不明^＊ 

眼のチカチカ

37. その他

5％以上 

※※体重減少、体重増加

38. その他

1〜5％未満 

倦怠感、脱力感、発熱、多汗、総蛋白減少、グロブリン分画異常、ナトリウム低下、カリウム低下、クロール低下

39. その他

1％未満 

※※疲労、ほてり、熱感、灼熱感、背部痛、四肢痛、関節痛、筋痛、頚部痛、肩こり、筋痙縮、悪寒、末梢冷感、性器出血、流産、胸痛、膿瘍、歯ぎしり、睡眠時驚愕、鼻出血、末梢性浮腫、挫傷、気分不良、味覚異常、耳鳴、寝汗、四肢不快感、薬剤離脱症候群、顔面浮腫、握力低下、転倒、総蛋白上昇、A／G上昇、A／G低下、アルブミン上昇、アルブミン低下、ナトリウム上昇、カリウム上昇、クロール上昇

40. その他

頻度不明^＊ 

※※脱毛、低体温、疼痛、無オルガズム症

＊：自発報告又は海外のみにおいて認められた副作用

高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能が低下しているので、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1.

※※妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。妊娠後期に抗精神病薬が投与されている場合、新生児に哺乳障害、傾眠、呼吸障害、振戦、筋緊張低下、易刺激性等の離脱症状や錐体外路症状があらわれたとの報告がある。なお、本剤の臨床試験において流産の報告がある。］

2.

授乳中の婦人に投与する場合には、授乳を中止させること。［ヒトで乳汁移行が認められている¹⁾。］

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない。(使用経験がない。)

過量投与

徴候、症状：

外国の臨床試験及び市販後自発報告において、最高1,260mgまで偶発的又は企図的に急性過量投与された成人において嗜眠、傾眠、血圧上昇、頻脈、嘔吐等の症状が報告されているが、死亡例はない。また最高195mgまで偶発的に服用した小児において、一過性の意識消失、傾眠等の症状が発現したが、死亡例はない。

処置：

特異的解毒剤は知られていない。本剤を過量に服用した場合は、補助療法、気道確保、酸素吸入、換気及び症状管理に集中すること。直ちに心機能のモニターを開始し、心電図で不整脈の発現を継続的にモニターしながら患者が回復するまで十分に観察すること。活性炭の早期投与は有用である(〔薬物動態〕の項参照)。血液透析は有用でないと考えられる。なお、他剤服用の可能性が考えられる場合はその影響にも留意すること。

適用上の注意

1. 投与経路：

内服用にのみ使用させること。

2. 薬剤交付時：

分包品においては、包装のまま服用しないように指導すること。

3. 配合変化：

●煮沸していない水道水は、塩素の影響により混合すると含量が低下するので混合しないこと。

●下記との混合により、混濁、沈殿や含量低下を認めたことから、混合は避けること。

1)

催眠鎮静薬のフェノバールエリキシル(フェノバルビタール)、トリクロリールシロップ(トリクロホスナトリウム)、抗精神病薬のニューレプチル内服液(プロペリシアジン)、抗てんかん薬のザロンチンシロップ(エトスクシミド)、デパケンシロップ(バルプロ酸ナトリウム)及び抗アレルギー性精神安定薬のアタラックス-Pシロップ(ヒドロキシジン)

2)

茶葉由来飲料(紅茶、ウーロン茶、緑茶、玄米茶等)及び味噌汁

●一部のミネラルウォーター(硬度の高いものなど)は、混合すると混濁を生じ、含量が低下することがあるので、濁りが生じた場合は服用しないこと。

その他の注意

1.

本剤による治療中原因不明の突然死が報告されている。

2.

げっ歯類(マウス、ラット)のがん原性試験において、乳腺腫瘍(雌マウス3mg／kg／日以上、雌ラット10mg／kg／日)及び下垂体腫瘍(雌マウス3mg／kg／日以上)の発生頻度の上昇が報告されている。これらの腫瘍はげっ歯類では血中プロラクチンの上昇と関連した変化としてよく知られている。ラットのがん原性試験において、60mg／kg／日(最高臨床推奨用量の100倍に相当)の雌の投与群で副腎皮質腫瘍の発生頻度の上昇が報告されている。

3.

サルの反復経口投与試験において胆のう内の沈渣(泥状、胆砂、胆石)が4週間〜52週間試験の25mg／kg／日以上の用量で、肝臓に限局性の肝結石症様病理組織所見が39週間試験の50mg／kg／日以上の用量で報告されている。沈渣はアリピプラゾール由来の複数の代謝物がサル胆汁中で溶解度を超える濃度となり沈殿したものと考えられた。なお、これら代謝物のヒト胆汁中における濃度(1日目15mg／日投与、その後6日間30mg／日反復経口投与時)はサル胆汁中における濃度の5.6％以下であり、また、ヒト胆汁中における溶解度の5.4％以下であった。

4.

外国で実施された認知症に関連した精神病症状(承認外効能・効果)を有する高齢患者を対象とした17の臨床試験において、本剤を含む非定型抗精神病薬投与群はプラセボ投与群と比較して、死亡率が1.6〜1.7倍高かったとの報告がある。死因は様々であったが、心血管系(心不全、突然死等)又は感染症(肺炎等)による死亡が多かった。なお、本剤の3試験(計938例、平均年齢82.4歳;56〜99歳)では、死亡及び脳血管障害(脳卒中、一過性脳虚血発作等)の発現率がプラセボと比較して高かった。また、外国での疫学調査において、定型抗精神病薬も非定型抗精神病薬と同様に死亡率の上昇に関与するとの報告がある。

5.

※※海外で実施された大うつ病性障害等の精神疾患を有する患者を対象とした、複数の抗うつ剤の短期プラセボ対照臨床試験の検討結果において、24歳以下の患者では、自殺念慮や自殺企図の発現のリスクが抗うつ剤投与群でプラセボ群と比較して高かった。なお、25歳以上の患者における自殺念慮や自殺企図の発現のリスクの上昇は認められず、65歳以上においてはそのリスクが減少した²⁾。

薬物動態

1. 血漿中濃度

健康成人にアリピプラゾール3mg(内用液又は普通錠)を空腹時単回経口投与した場合、血漿中未変化体濃度は投与後約3時間で最高値に達し、最終相半減期は約60時間であった。内用液0.1％3mLと普通錠3mgは生物学的に同等であることが確認された(図1、表1)³⁾。

図1 健康成人におけるアリピプラゾール3mg単回投与時の血漿中濃度推移

健康成人15例にアリピプラゾール普通錠3mg(1錠)を食後1日1回14日間反復投与した場合、アリピプラゾールの血漿中濃度は投与14日までに定常状態に到達し、反復投与後の消失半減期は約65時間であった(表2)⁴⁾。

アリピプラゾール普通錠のC_max及びAUCに及ぼす食事の影響は認められなかった⁵⁾。

(外国人による成績)

健康成人におけるアリピプラゾール普通錠経口投与時の絶対的生物学的利用率は87％であった。空腹時15mg投与時の平均消失半減期は約75時間であった。

健康成人において反復投与2週間以内に定常状態に到達し、投与14日目における平均のC_maxの累積係数は3.4〜6.0であった。また反復投与後の半減期は単回投与時と同様であった。

2. 分布

健康成人における1日1回アリピプラゾール普通錠3mg反復投与時の分布容積は8.86L／kgであった。外国の健康成人におけるアリピプラゾール2mg静脈内投与時の分布容積は4.94L／kgであった。未変化体の血清蛋白結合率は99％以上で、主としてアルブミンと結合し、蛋白結合においてワルファリンとの結合置換は生じない。また、主代謝物であるOPC-14857の血清蛋白結合率は未変化体と同様である。

3. 代謝

アリピプラゾールは主に肝臓で代謝され、初回通過効果は少ない。主としてCYP3A4とCYP2D6によって脱水素化と水酸化を受け、またCYP3A4によってN-脱アルキル化を受ける。脱水素体(OPC-14857)が血漿中における主代謝物である。OPC-14857はアリピプラゾール(未変化体)と同様の代謝酵素及び代謝経路によって代謝される。定常状態(投与14日目)では未変化体に対するOPC-14857のAUCの割合は約27％である。

4. 排泄(外国人による成績)

健康成人に¹⁴C標識アリピプラゾール20mgを経口投与したとき、投与放射能の約27％及び60％がそれぞれ尿中及び糞便中に排泄された。未変化体は糞中に約18％排泄され、尿中には検出されなかった。

5. 相互作用

アリピプラゾール普通錠の成績を以下に示す。

(1) ※※キニジン（外国人による成績）

健康成人において、CYP2D6の阻害作用を有するキニジン166mgとアリピプラゾール10mgの併用により、アリピプラゾールのAUCは107％増加した⁶⁾。

(2) ※※パロキセチン

※※健康成人において、CYP2D6の阻害作用を有するパロキセチン20mgとアリピプラゾール3mgの併用により、アリピプラゾールのC_max及びAUCはそれぞれ39％及び140％増加した^7）。

(3) ※※イトラコナゾール

健康成人において、CYP3D4の阻害作用を有するイトラコナゾール100mgとアリピプラゾール3mgの併用により、アリピプラゾールのC_max及びAUCはそれぞれ19％及び48％増加した^8）。

(4) ※※ケトコナゾール（外国人による成績）

健康成人において、CYP3A4の阻害作用を有するケトコナゾール200mgとアリピプラゾール15mgの併用により、アリピプラゾールのC_max及びAUCはそれぞれ37％及び63％増加した⁹⁾。

(5) ※※カルバマゼピン（外国人による成績）

統合失調症又は統合失調感情障害患者において、CYP3A4の誘導作用を有するカルバマゼピン400mgとアリピプラゾール30mgの併用投与により、アリピプラゾールのC_max及びAUCはそれぞれ68％及び73％低下した¹⁰⁾。

(6) ※※活性炭（外国人による成績）

健康成人において、アリピプラゾール15mg投与1時間後の活性炭50g投与で、アリピプラゾールのC_max及びAUCはそれぞれ41％及び51％低下した¹¹⁾。

6. その他(外国人による成績)

アリピプラゾール普通錠の成績を以下に示す。

腎障害：

高度の腎機能低下被験者6例(クレアチニンクリアランス＜30mL／min)における試験では、腎機能の低下による血中薬物動態への影響は少なかった¹²⁾。

肝障害：

肝機能低下被験者19例(Child-Pugh A〜C)における試験では、肝機能低下によるクリアランスへの影響は少なかった¹³⁾。

高齢者：

健康高齢者(65歳以上)におけるクリアランスは、非高齢者(18〜64歳)よりも約20％低かった¹⁴⁾。

性別・喫煙：

薬物動態に性差はみられなかった¹⁴⁾。また、統合失調症患者でのポピュレーションファーマコキネティクス解析で喫煙は薬物動態に影響を与えなかった¹⁵⁾。

薬物動態の表

表1 アリピプラゾール3mg単回投与時の薬物動態パラメータ

剤形	tmax (hr)	Cmax (ng／mL)	t1／2 (hr)	AUC168hr (ng・hr／mL)
内用液	2.6±1.0	15.77±3.313	59.21±13.40	762.1±188.2
普通錠	3.5±1.7	15.32±2.521	62.11±14.17	743.1±196.6

(平均値±標準偏差、n=20)

表2 アリピプラゾール普通錠3mg反復投与時の薬物動態パラメータ

	化合物	tmax (hr)	Cmax (ng／mL)	t1／2 (hr)	AUC24hr (ng・hr／mL)
投与1日目	未変化体	3.7±1.3	12.00±7.96	−	159.0±95.1
投与1日目	主代謝物 (OPC-14857＊)	18.4±8.6	0.63±0.63	−	8.2±8.2
投与14日目	未変化体	4.2±3.4	44.26±29.28	64.59±15.39	678.0±413.0＊＊
投与14日目	主代謝物 (OPC-14857＊)	6.2±6.7	10.88±6.42	110.23±64.94	185.7±93.4＊＊

(−：算出せず、平均値±標準偏差、n=15)
＊：活性代謝物　＊＊：投与間隔間のAUC

臨床成績

アリピプラゾール普通錠の成績を以下に示す。

(1) 統合失調症

国内で実施された二重盲検2試験を含む臨床試験において、有効性の解析対象となった743例のうち承認された用法・用量の範囲における主な成績は次のとおりである¹⁶⁾。

1) 一般臨床試験

最終全般改善度を主要評価項目とした8週間投与の後期第II相試験での、統合失調症患者53例における改善率^注)は、47.2％(25／53例)であった。

2) 二重盲検試験

二重盲検比較2試験における結果は以下に示すとおりで、アリピプラゾールの統合失調症に対する有効性が認められた。

●最終全般改善度を主要評価項目のひとつとし8週間投与による試験を実施した。最終全般改善度における改善率^注)は以下に示すとおりであった。

アリピプラゾール投与群

　対象症例　111

　改善率^注)　46.8％(52／111例)

●最終全般改善度を主要評価項目とし8週間投与による試験を実施した。最終全般改善度における改善率^注)は以下に示すとおりであった。

アリピプラゾール投与群

　対象症例　119

　改善率^注)　31.9％(38／119例)

すべての国内臨床試験は任意増減法で実施されているため、増量することで効果の増強が認められるか否かは検証されていない。

3) 長期投与試験

最終全般改善度を有効性評価項目とした24週間以上投与の長期投与3試験での、統合失調症患者252例における最終評価時の改善率^注)は32.5％(82／252例)であった。

注)改善率は中等度改善以上の改善率を示す。最終全般改善度は、「著明改善」、「中等度改善」、「軽度改善」、「不変」、「軽度悪化」、「中等度悪化」、「著明悪化」、「判定不能」で評価した。

(外国人による成績)

4) 外国における二重盲検試験

1. 急性期プラセボ対照試験

統合失調症の急性増悪期の患者を対象とした、4あるいは6週間投与のプラセボ対照二重盲検比較試験において、アリピプラゾールはプラセボ群と比較してPANSS全尺度合計点などの指標を有意に改善した。PANSS全尺度合計点(平均変化量)は、アリピプラゾール固定用量15、30mg／日又は20、30mg／日を4週間投与した2試験では、プラセボ群：-2.9(n=102)、15mg／日群：-15.5(n=99)、30mg／日群：-11.4(n=100)又はプラセボ群：-5.0(n=103)、20mg／日群：-14.5(n=98)、30mg／日群：-13.9(n=96)であり、アリピプラゾール固定用量10、15、20mg／日を用いた6週間投与の試験では、プラセボ群：-2.3(n=107)、10mg／日群：-15.0(n=103)、15mg／日群：-11.7(n=103)、20mg／日群：-14.4(n=97)であった(各群とプラセボ群との比較結果はp≦0.01)。

なお、15mgを超える高用量群が10又は15mgより効果が高いというエビデンスは得られていない。

2. プラセボ対照再発予防試験

安定期にある慢性統合失調症患者310例を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験(26週間投与、15mg／日)において、CGI改善度あるいはPANSSを用いて再発を定義し、主要有効性評価項目を「無作為化割付から再発までの期間」とした。アリピプラゾールはプラセボと比較して再発の危険を約50％減少させ、再発までの期間を有意に延長した。

(2) 双極性障害における躁症状の改善

国際共同試験として実施された二重盲検試験を含む臨床試験における主な成績は次のとおりである。

1) 短期試験(国際共同試験)¹⁷⁾

躁病エピソード又は混合性エピソードを呈した双極I型障害患者(256例、日本人患者79例を含む)を対象に実施したプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験において、アリピプラゾール24mg(忍容性に応じて12mgへの減量可能)を1日1回3週間投与したとき、最終評価時におけるヤング躁病評価尺度(Young-Mania Rating Scale、YMRS)合計点のベースラインからの変化量(平均値±標準偏差)はアリピプラゾール群-12.0±12.9、プラセボ群-6.0±14.4で、群間差とその95％信頼区間は-6.0［-9.4,-2.7］であり、統計学的な有意差が認められた(p＜0.001、ベースライン値及び国で調整した共分散分析)(表3)。

2) 長期投与試験

1. 二重盲検試験(国際共同試験)¹⁸⁾

短期試験を完了した有効例(99例、日本人患者32例を含む)を対象に実施したプラセボ対照二重盲検並行群間比較試験において、アリピプラゾール12〜30mgを1日1回22週間投与したとき、YMRS合計点の推移は下表のとおりであった(表4)。

2. 気分安定薬併用非盲検試験(国際共同試験)¹⁹⁾

短期試験を完了した悪化例・不変例及び効果不十分中止例(59例、日本人患者11例を含む)を対象に実施した非盲検試験において、気分安定薬として炭酸リチウム又はバルプロ酸ナトリウムのいずれか1剤の併用下で、アリピプラゾール12〜30mgを1日1回22週間投与したとき、YMRS合計点の推移は下表のとおりであった(表5)。

3. 気分安定薬併用非盲検試験(国内臨床試験)²⁰⁾

躁病エピソード又は混合性エピソードを呈した双極I型障害患者を対象に実施した非盲検試験において、気分安定薬として炭酸リチウム又はバルプロ酸ナトリウムのいずれか1剤の併用下で、アリピプラゾール12〜30mgを1日1回24週間投与したとき、YMRS合計点の推移は下表のとおりであった(表6)。

(3) ※※うつ病・うつ状態（既存治療で十分な効果が認められない場合に限る）

※※国内で実施された二重盲検試験を含む臨床試験における主な成績は次のとおりである。

1) ※※二重盲検試験²¹⁾

※※抗うつ剤治療で十分な効果が認められない大うつ病性障害患者を対象に、プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施した。選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）又はセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（SNRI）（パロキセチン、フルボキサミン、セルトラリン、ミルナシプラン及びデュロキセチン）を承認用法・用量で8週間投与し、十分な効果が認められないことを前方視的に確認した後、SSRI又はSNRIの併用下で、アリピプラゾール3〜15mg又は3mgを1日1回6週間投与した。最終評価時におけるMontgomery-Åsberg Depression Rating Scal（e MADRS）合計点のベースラインからの変化量は下表に示すとおりであり、アリピプラゾール3〜15mg群及び3mg群の両群で、プラセボ群に対し統計学的な有意差が認められた（3〜15mg群p=0.006、3mg群p＜0.001、ベースライン値で調整した共分散分析（3〜15mg群、3mg群の順による閉検定手順））（表7）。

2) ※※長期投与試験²²⁾

※※二重盲検試験からの移行例及び新たに組み入れられた65歳以上のSSRI又はSNRI（パロキセチン、フルボキサミン、セルトラリン、ミルナシプラン及びデュロキセチン）を投与中の大うつ病性障害患者を対象に実施した非盲検非対照試験において、SSRI又はSNRIの併用下で、アリピプラゾール3〜15mgを1日1回52週間投与したとき、MADRS合計点の推移は下表のとおりであった（表8）。

臨床成績の表

表3 最終評価時におけるYMRS合計点のベースラインからの変化量(FAS、LOCF)

投与群	例数	YMRS合計点 ベースライン	YMRS合計点 最終評価時	YMRS合計点 ベースラインからの変化量	プラセボ群との対比較a) 群間差［95％信頼区間］	プラセボ群との対比較a) p値
プラセボ群	125	28.0±5.97	22.0±15.23	-6.0±14.41	-6.0 ［-9.4,-2.7］	＜0.001
アリピプラゾール群	122	28.3±5.96	16.3±13.37	-12.0±12.94	-6.0 ［-9.4,-2.7］	＜0.001

(平均値±標準偏差、a)ベースライン値及び国で調整した共分散分析)

表4 YMRS合計点の推移(FAS、OC)

投与群	ベースライン	4週	12週	22週
プラセボ群	8.6±7.58(42)	9.7±9.55(34)	7.3±10.22(26)	3.1±6.25(19)
アリピプラゾール群	7.4±7.02(54)	3.3±3.65(42)	2.6±2.54(32)	1.4±1.59(29)

(平均値±標準偏差(評価例数))

表5 YMRS合計点の推移(FAS、OC)

ベースライン	4週	12週	22週
30.5±7.75(55)	11.0±10.53(45)	5.1±6.50(29)	3.8±6.30(23)

(平均値±標準偏差(評価例数))

表6 YMRS合計点の推移(FAS、OC)

ベースライン	4週	12週	24週
23.2±5.50(40)	8.1±8.23(33)	2.3±3.39(28)	1.5±2.80(19)

(平均値±標準偏差(評価例数))

※※表7　最終評価時におけるMADRS合計点のベースラインからの変化量(FAS、LOCF)

※※投与群	※※例数	※※MADRS合計点 ※※ベースライン	※※MADRS合計点 ※※最終評価時	※※MADRS合計点 ※※ベースラインからの変化量	※※プラセボ群との対比較a) ※※群間差［95％信頼区間］	※※プラセボ群との対比較a) ※※p値
※※プラセボ群	※※195	※※25.5±7.4	※※18.1±9.8	※※-7.4±8.1	※※−	※※−
※※アリピプラゾール3〜15mg群	※※194	※※25.3±7.3	※※15.8±9.4	※※-9.6±7.5	※※-2.2 ※※［-3.7，-0.6］	※※0.006
※※アリピプラゾール3mg群	※※197	※※25.2±7.2	※※14.8±9.3	※※-10.4±8.3	※※-3.1 ※※［-4.6，-1.5］	※※＜0.001

※※ (平均値±標準偏差、a)ベースライン値で調整した共分散分析（3〜15mg群、3mg群の順による閉検定手順))

※※表8　MADRS合計点の推移(FAS、OC)

※※アリピプラゾール投与例	※※ベースライン	※※6週	※※12週	※※24週	※※52週
※※全体（移行例と新規例）	※※18.2±9.6(155)	※※12.6±8.7(144)	※※12.3±9.7(136)	※※11.6±9.3(108)	※※8.8±8.3(84)
※※移行例	※※16.4±8.9(122)	※※13.0±8.8(118)	※※12.6±9.9(113)	※※11.6±9.4(95)	※※9.1±8.6(74)
※※新規例（65歳以上）	※※24.8±9.3(33)	※※10.9±7.9(26)	※※10.7±8.5(23)	※※11.3±9.4(13)	※※7.3±6.2(10)

※※(平均値±標準偏差(評価例数))

薬効薬理

1. 薬理作用

(1) 受容体親和性

in vitro 受容体結合試験で、組換え型ヒトドパミンD₂²³⁾、ヒトドパミンD₃、ヒトセロトニン5-HT_1A²⁴⁾及びヒトセロトニン5-HT_2A受容体に対して高い親和性を示し、ヒトドパミンD₄、ヒトセロトニン5-HT_2C、ヒトセロトニン5-HT₇、ラット大脳皮質α_1-アドレナリン及びヒトヒスタミンH₁受容体に中程度の親和性を示した。ウシ線条体ムスカリンM₁、ラット心臓ムスカリンM₂及びモルモット回腸ムスカリンM₃受容体に対する親和性は低かった。

(2) ドパミンD₂受容体部分アゴニスト作用

in vitro 試験においてドパミンD₂受容体に対して部分アゴニストとして作用した²³⁾。in vitro 及びin vivo 試験において、ドパミン作動性神経伝達が亢進した状態ではドパミンD₂受容体に対してアンタゴニストとして作用し、ドパミン作動性神経伝達が低下した状態ではドパミンD₂受容体に対してアゴニストとして作用した^23,25,26)。

(3) ※※ドパミンD₃受容体部分アゴニスト作用

※※in vitro 試験においてドパミンD₃受容体に対して部分アゴニストとして作用した²⁷⁾。

(4) セロトニン5-HT_1A受容体部分アゴニスト作用

in vitro 試験においてセロトニン5-HT_1A受容体に対して部分アゴニストとして作用した²⁴⁾。マウス脳内のセロトニン代謝物5-ヒドロキシインドール酢酸含量を減少させ、ラット縫線核のセロトニンニューロン発火を抑制した。

(5) セロトニン5-HT_2A受容体アンタゴニスト作用

セロトニン5-HT_2A受容体アゴニストにより誘発される行動変化を抑制した²⁸⁾。また、in vitro 試験で、セロトニンによるラットP11細胞内Ca²⁺濃度の増加を抑制した。

(6) 統合失調症諸症状に関連する動物モデルでの改善作用

陽性症状の指標と考えられているラット条件回避反応を抑制し、不安症状の指標であると考えられているラットコンフリクト反応を抑制した。

(7) カタレプシー惹起作用

マウス及びラットにおける、アポモルヒネ誘発常同行動抑制作用に対するカタレプシー惹起作用のED₅₀値の用量比は、クロルプロマジン及びハロペリドールより大きかった²⁵⁾。

(8) 血中プロラクチン濃度を調節する下垂体前葉ドパミンD₂受容体に対する作用

in vitro 試験においてラット下垂体前葉ドパミンD₂受容体に対して部分アゴニストとして作用した²⁶⁾。

2. 作用機序

※※アリピプラゾールは、ドパミンD₂受容体部分アゴニスト作用、ドパミンD₃受容体部分アゴニスト作用、セロトニン5-HT_1A受容体部分アゴニスト作用及びセロトニン5-HT_2A受容体アンタゴニスト作用を併せ持つ薬剤である。明確な機序は不明であるが、これらの薬理作用が臨床における有用性に寄与しているものと考えられている。

有効成分に関する理化学的知見