1. *心室細動(0.26％)、心室頻拍(Torsades de pointesを含む)(0.31％)、洞停止(0.37％)、完全房室ブロック(頻度不明^注1))、失神(0.05％)、心不全(頻度不明^注1))

このような副作用があらわれ、ショック、心停止に至る場合もあるので、心電図の連続監視等を行い、異常所見が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

2. *急性腎不全(頻度不明^注1))

ショック等による急性腎不全があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

*発現頻度は承認時までの臨床試験及び使用成績調査の結果を合わせて算出した。

*注1)自発報告において認められている副作用のため頻度不明。

その他の副作用

1. 循環器^注2)

0.1〜5%未満 

QRS幅の増大、QT延長、徐脈、心室性期外収縮、上室性頻拍、胸部不快感、胸痛、血圧低下、房室ブロック、心房粗動

2. 循環器^注2)

0.1%未満 

上室性期外収縮

3. 消化器

0.1%未満 

口渇、悪心、嘔吐

4. 精神神経系

0.1〜5%未満 

ふわふわ感

5. *血液　

0.1〜5%未満 

白血球数減少、白血球数増加、好酸球増加

6. *血液　

0.1%未満 

リンパ球減少、リンパ球増加

7. *肝臓　

0.1〜5%未満 

AST(GOT)上昇、ALT(GPT)上昇、LDH上昇

8. *過敏症

0.1%未満 

発疹

9. *腎臓　

0.1〜5%未満 

BUN上昇、クレアチニン上昇、尿蛋白陽性

10. その他

0.1〜5%未満 

CK(CPK)上昇

11. その他

0.1%未満 

全身倦怠感

上記の副作用があらわれることがあるので、異常が認められた場合には必要に応じ投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

*発現頻度は承認時までの臨床試験及び使用成績調査の結果を合わせて算出した。

注2)血圧測定、心電図検査を実施し異常所見が認められた場合には直ちに投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

高齢者への投与

高齢者では慎重に投与すること。［高齢者では肝・腎機能が低下していることが多く、また体重が少ない傾向があるなど副作用が発現しやすい。］

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1.

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。また、動物実験(ラット)で胎児に移行することが報告されている。］

2.

本剤投与中は授乳を避けさせること。［動物実験(ラット)で乳汁中に移行することが報告されている。］

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない(使用経験が少ない)。

過量投与

1. *徴候・症状

本剤の過量投与、高度の腎機能障害により、本剤の血中濃度が上昇した場合、刺激伝導障害(著明なQRS幅の増大等)、心停止、心不全、心室細動、心室頻拍(Torsades de pointesを含む)、洞停止、徐脈、ショック、失神、血圧低下等の循環器障害、構語障害等の精神・神経障害を引き起こすことがある。

2. 処置等

本剤の過量投与による徴候・症状がみられた場合には直ちに本剤の投与を中止し、次の処置を考慮する等適切な対症療法を行うこと。

(1)

体外ペーシングや直流除細動

(2)

血液透析による本剤の除去(本剤の血液透析による除去率は最大約30%と報告されている。)

適用上の注意

開封時：

アンプルカット時の異物混入を避けるため、エタノール綿等で清拭し、カットすること。

薬物動態

1. 血中濃度

健康成人に0.25、0.50及び0.75mg/kgを10分間かけて単回静脈内投与した場合、血漿中濃度の推移は次のとおりである¹⁾。

ピルシカイニド塩酸塩水和物単回静脈内投与時の血漿中濃度の推移



(表1参照)

参考

ヒトの1mg/kg投与時(10分間かけて投与)の血漿中濃度は1.74±0.85μg/mLであり、ラットにおける1mg/kg反復投与時(無毒性量)のラット血漿中濃度3.12±0.60μg/mLのほぼ1/2であった。

2. 分布

参考(動物実験)

ラットに¹⁴C-ピルシカイニド塩酸塩水和物を静脈内投与した場合、主として肝臓、腎臓に分布し、脳への分布は少なかった²⁾。また、胎児及び母乳中には母体の血漿中濃度とほぼ同程度かあるいはそれ以上の移行が認められた³⁾。

3. 代謝、排泄

健康成人では本剤は代謝されにくく、単回静脈内投与した場合に、24時間以内に90%以上が未変化体として尿中に排泄された¹⁾。
経口投与時に検出された代謝物2-ヒドロキシメチル体の生成に関与するヒト肝チトクロームP450分子種を検討したところ、CYP2D6により上記代謝物の生成がわずかに認められた⁴⁾。

参考(動物実験)

イヌ冠動脈二段結紮不整脈に対する2-ヒドロキシメチル体の抗不整脈作用強度はピルシカイニド塩酸塩水和物の1/8であった⁵⁾。

参考(経口剤)

本剤は腎排泄型の薬剤であり、経口剤においては腎機能障害患者、腎機能が低下している高齢者では内因性クレアチニンクリアランス(Ccr)の低下に伴い半減期が延長することが報告されている。

(表2参照)

表1　ピルシカイニド塩酸塩水和物単回静脈内投与時における薬物動態パラメータ

投与量(mg/kg)	0.25	0.50	0.75
Cmax(μg/mL)	0.28±0.06	0.65±0.28	1.10±0.30
t1/2α(min)	1.99±0.68	3.95±1.54	1.82±1.01
t1/2β(hr)	4.34±1.98	5.74±0.85	4.37±0.48
AUC(μg・hr/mL)	0.73±0.33	1.71±0.27	2.88±0.36

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　(平均±SD)

表2　ピルシカイニド塩酸塩水和物50mg単回経口投与時における腎機能障害患者での薬物動態パラメータ

	Ccr≧80	80＞Ccr≧50	50＞Ccr≧20	20＞Ccr
Tmax(hr)	3.1±0.6	2.7±0.8	3.1±0.8	3.8±0.7
Cmax(μg/mL)	0.41±0.08	0.46±0.03	0.51±0.05	0.63±0.05
t1/2(hr)	3.4±0.2	5.7±0.3	9.3±1.1	23.7±2.0
Vd(L/kg)	1.48±0.19	1.46±0.11	1.70±0.15	1.46±0.11
Cltot(mL/min)	280.0±37.5	182.8±11.8	123.4±19.3	38.8±4.6

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　(平均±SE)

臨床成績

心室性期外収縮、上室性期外収縮、発作性上室性頻拍、発作性心房細動・粗動、発作性心室頻拍を対象とした臨床試験の概要は次表のとおりである。
また、心室性期外収縮、発作性上室性頻拍、発作性心房細動・粗動の各不整脈を対象とした二重盲検比較試験において、本剤の有用性が確認された^6,7,8)。

疾患名	対象症例	全般改善度 著明改善	全般改善度 中等度改善以上
心室性期外収縮	184	100(54.3%)	127(69.0%)
上室性期外収縮	1	1	1
発作性上室性頻拍	130	94(72.3%)	95(73.1%)
発作性心房細動・粗動	120	37(30.8%)	50(41.7%)
発作性心室頻拍	10	9(90.0%)	9(90.0%)

薬効薬理

サンリズムは、Vaughan Williamsらの分類のクラスIcに属する不整脈治療剤で、Naチャンネル抑制作用により抗不整脈作用を示す。Sicilian Gambitの提唱する薬剤分類(日本版)において、本剤はNaチャンネルを選択的に抑制し、K、Caチャンネル及びα、β及びムスカリン受容体などには影響を与えないものとして位置づけられる。

(1) 臨床電気生理学的作用

発作性上室性頻拍患者に本剤0.5〜1.0mg/kgを、また心室頻拍患者に本剤0.25〜1.0mg/kgを単回静脈内投与した場合、洞周期(SCL)を短縮させ^9,10)、房室結節内伝導(AH)時間^9,10)、順行性房室結節機能的有効不応期(AVNFRP)⁹⁾を延長させた。また、頻拍誘発試験において発作性上室性頻拍及び心室頻拍の誘発抑制効果が認められた^9,10)。

(2) 心機能に対する作用

発作性上室性頻拍患者に本剤0.5〜1.0mg/kgを単回静脈内投与した場合、肺動脈楔入圧は有意に増加したが正常範囲内の変化であった(投与前値7mmHg、投与終了時10mmHg)^9,10)。また心室頻拍患者に0.25〜1.0mg/kgを単回静脈内投与した場合、心拍数及び肺動脈楔入圧が有意に増加した(心拍数;投与前値71回/分、投与終了時76回/分、肺動脈楔入圧;投与前値14mmHg、投与終了時18mmHg)¹⁰⁾。

(3) 実験的不整脈に対する作用

1)

イヌの冠動脈二段結紮による実験的不整脈を抑制する^5,11,12)。

2)

イヌのアコニチン、ウアバイン及びアドレナリンによって誘発された実験的不整脈を抑制する^11,13)。

3)

イヌの冠動脈閉塞中及び再灌流中に発生する心室性不整脈を抑制する¹⁴⁾。

(4) 電気生理学的作用

1) 最大脱分極速度に対する作用

モルモット乳頭筋において、静止膜電位にほとんど影響を与えることなく、最大脱分極速度(Vmax)を用量依存的に抑制する¹⁵⁾。

2) 活動電位持続時間及び有効不応期に対する作用

モルモット乳頭筋の活動電位持続時間(APD)及び有効不応期(ERP)に影響を与えない¹⁵⁾。

3) 心室細動の発生閾値に対する作用

イヌにおいて電気刺激による心室細動の発生閾値を上昇させる¹⁴⁾。

4) 遅延後脱分極及び誘発自動能に対する作用

イヌのプルキンエ線維でアセチルストロファンチジンで誘発される遅延後脱分極及び誘発自動能を抑制する¹⁶⁾。

5) アセチルコリンで惹起されるKチャンネル電流に対する作用

モルモットの単一心房筋細胞においてアセチルコリンで惹起されるKチャンネル電流に対する抑制作用は弱い¹⁷⁾。

6) 心電図に対する作用

イヌにおいて心電図のPQの延長及びQRS幅の増大作用を有するがQTcの延長作用は弱い¹²⁾。

有効成分に関する理化学的知見

1. 一般名

ピルシカイニド塩酸塩水和物
(Pilsicainide Hydrochloride Hydrate)

2. **化学名

N -(2,6-Dimethylphenyl)tetrahydro-1H -pyrrolizin-7a(5H )-ylacetamide monohydrochloride hemihydrate

3. 分子式

C₁₇H₂₄N₂O・HCl・1/2H₂O

4. 分子量

317.85

5. **構造式

6. **性状

白色の結晶又は結晶性の粉末である。酢酸(100)に極めて溶けやすく、水、メタノール又はエタノール(99.5)に溶けやすい。0.1mol/L塩酸試液に溶ける。

7. 融点

210.5〜213.5℃

8. 分配係数

1.73(pH7.00、クロロホルム/緩衝液)

取扱い上の注意

本品は、「ワンポイントカットアンプル」を使用しているので、アンプル枝部のマークを上にして、反対方向に折りとること。

包装

サンリズム注射液50　(5mL)　10アンプル

主要文献及び文献請求先

主要文献

1)

中島光好ほか：臨床医薬 1998; 14(1)：47-61

2)

林　敏郎ほか：基礎と臨床 1989; 23(6)：2197-2229

3)

小森谷和美ほか：応用薬理 2003; 65(5/6)：89-95

4)

藤谷朝通ほか：薬物動態 1997; 12(S)：255

5)

日高寿範ほか：応用薬理 1989; 37(4)：359-372

6)

加藤和三ほか：臨床医薬 1998; 14(4)：719-745〈1999年改訂〉

7)

加藤和三ほか：臨床医薬 1998; 14(4)：747-768〈1999年改訂〉

8)

加藤和三ほか：臨床医薬 1998; 14(4)：769-790〈1999年改訂〉

9)

新　博次ほか：臨床医薬 1998; 14(1)：63-74

10)

庄田守男ほか：臨床医薬 1998; 14(1)：75-88

11)

相坂一雄ほか：Arzneimittelforschung 1985; 35(II)(8)：1239-1245

12)

日高寿範ほか：日本薬理学雑誌 2000; 115(5)：295-308

13)

日高寿範ほか：基礎と臨床 1992; 26(13)：4927-4931

14)

日高寿範ほか：応用薬理 1988; 36(6)：439-447

15)

服部好一ほか：J Cardiovasc Pharmacol. 1986; 8(5)：998-1002

16)

猪俣則夫ほか：Eur J Pharmacol. 1988; 145：313-322

17)

猪俣則夫ほか：Br J Pharmacol. 1991; 104：1007-1011

文献請求先・製品情報お問い合わせ先

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〒103-8426　東京都中央区日本橋本町3-5-1

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