尿閉（頻度不明）

尿閉があらわれることがあるので、観察を十分に行い、症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

その他の副作用

血液及びリンパ系障害

1〜5％未満 

白血球数減少

血液及びリンパ系障害

1％未満 

血小板数増加、白血球数増加、血小板数減少

心臓障害

1％未満 

右脚ブロック、動悸、上室性期外収縮、頻脈、心室性期外収縮、血圧上昇、心拍数増加

耳及び迷路障害

1％未満 

回転性めまい

胃腸障害

1〜5％未満 

便秘、口内乾燥

胃腸障害

1％未満 

腹部不快感、腹部膨満、下痢、十二指腸潰瘍、胃炎、口内炎

胃腸障害

頻度不明 

悪心、嘔吐

全身障害及び投与局所様態

1％未満 

倦怠感、浮腫、口渇

全身障害及び投与局所様態

頻度不明 

胸部不快感、胸痛

肝胆道系障害

1〜5％未満 

AST（GOT）上昇、ALT（GPT）上昇、γ-GTP上昇、Al-P上昇

肝胆道系障害

1％未満 

ビリルビン上昇

感染症

1％未満 

膀胱炎、尿沈渣異常

代謝及び栄養障害

1〜5％未満 

CK（CPK）上昇

代謝及び栄養障害

1％未満 

CK（CPK）減少、血中ブドウ糖増加、血中ブドウ糖減少、コレステロール上昇、尿酸上昇

神経系障害

1％未満 

浮動性めまい、頭痛

腎及び尿路障害

1〜5％未満 

尿中蛋白陽性

腎及び尿路障害

1％未満 

尿中ブドウ糖陽性、クレアチニン上昇、BUN上昇、BUN減少、残尿

皮膚及び皮下組織障害

1％未満 

発疹、蕁麻疹

血管障害

1％未満 

高血圧

高齢者への投与

副作用発現に留意し、患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること。［高齢者では肝機能、腎機能が低下していることが多い。（「慎重投与」及び<用法・用量に関連する使用上の注意>の項参照）］

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1. 妊婦等：

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと。［動物実験（ラット、ウサギ）で、胎児において着床後死亡率の増加、体重低値、肩甲骨等の屈曲及び波状肋骨の増加、骨化遅延（胸骨分節、中手骨、中節骨等の骨化数低値）、大動脈の拡張及び巨心の増加、肺副葉欠損が認められている。］

2. 授乳婦：

授乳中の婦人には投与しないこと。［動物実験（ラット）で乳汁移行が認められている。また、授乳期に本薬を母動物に投与した場合、出生児で生存率の低値及び体重増加抑制が認められている。］

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない。（使用経験がない。）

適用上の注意

1. 薬剤交付時：

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。［PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。］

2. 服用時：

本剤は徐放性製剤であるため、割ったり、砕いたり、すりつぶしたりしないで、そのままかまずに服用するよう指導すること。［割ったり、砕いたり、すりつぶしたりして服用すると、本剤の徐放性が失われ、薬物動態が変わるおそれがある。］

薬物動態

1. 健康成人

(1) 血中濃度

1) 単回投与

健康成人男性に本剤を空腹時単回経口投与したときのCmax及びAUCinfは、用量比を超えて上昇した。Tmax及びt_1/2は各用量間でほぼ一定であった^1）。（「薬物動態の表」表1参照）

2) 反復投与

健康成人男性に本剤100mg及び200mgを1日1回食後7日間反復投与したときの血漿中濃度は、投与開始後第4日目以降トラフ値はほぼ一定となり、7日以内に定常状態に達した。また、AUC_24hは反復投与により、1.75〜2.12倍上昇することが示唆された^1）。（「薬物動態の表」表2参照）

(2) 吸収

本剤25mg、50mg及び100mgを単回経口投与したときの絶対バイオアべイラビリティはそれぞれ28.9％、35.4％及び45.0％であった^2）。（外国人データ）高脂肪食食後に投与したときに比べ空腹時投与で本剤血漿中濃度が高くなり、本剤50mg及び100mgを空腹時に投与したときのCmaxは2.11倍及び1.95倍に増加した。AUClastは1.47倍及び1.40倍に増加した^3）。また、本剤はP-糖蛋白の基質である（in vitro試験）。

(3) 分布

ミラベグロン15mgを静脈内単回投与したときの分布容積は1643Lであった^2）。（外国人データ）血漿蛋白結合率は76.3〜76.9％であり、主結合蛋白はアルブミンであった（in vitro試験）。

(4) 代謝

本剤は主としてエステラーゼによって加水分解を受け、一部はCYP及びグルクロン酸抱合酵素によっても代謝される。本剤を経口投与後、未変化体の他に8種の代謝物が血漿中に認められたが、代謝物の濃度はいずれも未変化体に比べ顕著に低かった^4）。また、いずれの代謝物も薬理活性は弱かったことから、薬効への寄与は低いと考えられた。本剤はCYP2D6に対して中等度の阻害作用を示すことが示されたが、その他のCYP分子種に対しては阻害作用は弱かった。また、本剤は、CYP1A2及び3A4/5に対して誘導作用を示さなかった（in vitro試験）。

(5) 排泄

¹⁴Cで標識したミラベグロン溶液160mgを投与したマスバランス試験の結果、投与放射能の55％が尿中に、34％が糞中に排泄され、呼気中には排泄されなかった。尿中放射能の45％が未変化体であり、糞中では放射能のほとんどが未変化体であった^5）。
健康成人男性に本剤を絶食下単回経口投与したときの尿中排泄率は用量増加に伴い上昇する傾向が認められた^1）。（「薬物動態の表」表3参照）

2. 性差（外国人データ）

非高齢及び高齢外国健康成人男女に本剤25mg、50mg及び100mgを反復投与したときのCmax及びAUCtauは、男女間で差が認められ、男性被験者に比べ女性被験者で1.44倍及び1.38倍の高い値を示した^4）。

3. 高齢者

55〜77歳の外国健康成人に本剤25mg、50mg及び100mgを反復投与したときのCmax及びAUCtauは、18〜45歳の外国健康成人と比べて差は認められなかった^4）。（外国人データ）
日本人過活動膀胱患者に本剤50mgを1日1回投与したときの血漿中濃度は、65歳未満より65歳以上の患者集団で1.32倍に増加した^6）。

4. 腎機能障害患者（外国人データ）

軽度の腎機能障害（eGFR60〜89mL/min/1.73m²）を持つ患者では、健康成人と比べて本剤100mg投与時のCmax及びAUCinfがそれぞれ1.06倍及び1.31倍高かった。中等度の腎機能障害（eGFR30〜59mL/min/1.73m²）を持つ患者では、健康成人と比べてCmax及びAUCinfが1.23倍及び1.66倍高かった。重度の腎機能障害（eGFR15〜29mL/min/1.73m²）を持つ患者では、健康成人と比べてCmax及びAUCinfが1.92倍及び2.18倍高かった^7）。

5. 肝機能障害患者（外国人データ）

軽度の肝機能障害（Child-Pughスコア5〜6）を持つ患者では、本剤100mg投与時のCmax及びAUCinfは健康成人に比べてそれぞれ1.09倍及び1.19倍高かった。中等度の肝機能障害（Child-Pughスコア7〜9）を持つ患者では、本剤100mg投与時のCmax及びAUCinfは健康成人に比べてそれぞれ2.75倍及び1.65倍高かった^8）。

6. 相互作用（外国人データ）

(1) ケトコナゾール

本剤100mgとケトコナゾール400mgと併用したとき、本剤のAUCinfは1.81倍に上昇した^9）。

(2) リファンピシン

本剤100mgとリファンピシン600mgと併用したとき、本剤のAUCinfは0.56倍に減少した^10）。

(3) メトプロロール

ミラベグロン160mg（IRカプセル）とメトプロロール100mgと併用したとき、メトプロロールのAUCinfは3.29倍に上昇した^11）。

(4) デシプラミン

本剤100mgとデシプラミン50mgと併用したとき、デシプラミンのAUCinfは併用により3.41倍に上昇した^12）。

(5) ジゴキシン

本剤100mgとジゴキシン0.25mgと併用したとき、ジゴキシンのAUClastは併用により1.27倍に上昇した^13）。

7. QT/QTc評価試験^14）15）（外国人データ）

外国健康成人男女（48例）を対象に、QT/QTc評価試験を実施した結果、女性被験者のQTcは本剤100mg及び200mg投与時に延長する傾向が認められた。外国健康成人男女（352例）を対象に、QT/QTc評価試験（追加試験）を実施した結果、200mg投与において女性被験者で延長する傾向が認められた。（「薬物動態の表」表4、表5参照）

薬物動態の表

表1　単回投与時のパラメータ

投与量 （mg）	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）	AUCinf※ （ng・h/mL）	t1/2※ （h）	CL/F※ （L/h）
50	31.01 ±18.06	3.5 ±1.4	292.24 ±76.93	36.4 ±11.8	183.49 ±58.11
100	130.67 ±43.79	3.3 ±0.8	882.40 ±234.53	30.8 ±3.4	119.34 ±28.11
200	164.51 ±82.99	2.8 ±1.3	1382.68 ±441.45	26.4 ±3.6	157.61 ±50.64
300	548.52 ±92.50	3.7 ±1.0	3285.08 ±333.94	25.1 ±4.3	92.24 ±10.89
400	720.14 ±264.40	4.0 ±1.3	4142.50 ±735.89	23.9 ±4.9	99.79 ±22.03

（平均値±標準偏差、n＝6）
※：投与後72時間までの測定可能な時点までの実測値に基づいた値

表2　反復投与時のパラメータ

投与量 （mg）	評価日 （日）	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）	AUC24h （ng・h/mL）	t1/2 （h）	CL/F （L/h）
100	1	91.23±42.00	4.8±0.5	377.16±90.67	28.8±6.8	167.16 ±31.36
100	10	136.14±52.52	5.0±0.0	792.75±156.88	30.0±4.4	131.76 ±33.39
200	1	313.08±77.57	5.0±0.0	1102.22±284.28	27.4±7.7	127.95 ±27.23
200	10	290.94±90.64	5.0±0.5	1909.36±366.20	28.0±1.8	108.03 ±19.75

（平均値±標準偏差、n＝8）

表3　ミラベグロン単回投与時の72時間までの尿中未変化体排泄率

投与量（mg）	Ae72h％
50	7.20±2.32
100	7.61±3.62
200	9.01±2.66
300	14.57±2.48
400	11.81±2.55

（平均値±標準偏差、n＝6）

表4　定常状態におけるQT間隔のベースラインからの変化量（プラセボとの差）

薬剤	性別	投与後経過時間※ （h）	QTc※※ （ms）	90％信頼区間：下限	90％信頼区間：上限
ミラベグロン 100mg	男性	2	4.21	1.57	6.86
ミラベグロン 100mg	女性	3	7.48	4.50	10.46
ミラベグロン 200mg	男性	2	6.62	3.97	9.27
ミラベグロン 200mg	女性	3	15.05	12.08	18.01
モキシフロキサシン400mg	男性	2	10.36	7.71	13.01
モキシフロキサシン400mg	女性	3	13.10	10.16	16.04

※：評価時点の中で90％信頼区間上限が最も大きな値を示した時点
※※：被験者毎の補正係数を用い心拍数により補正したQTcの推定値

表5　定常状態におけるQT間隔のベースラインからの変化量（プラセボとの差）（追加試験）

薬剤	性別	投与後経過時間※ （h）	QTc※※ （ms）	90％信頼区間：下限	90％信頼区間：上限
ミラベグロン 50mg	男性	4	2.96	0.92	5.00
ミラベグロン 50mg	女性	3.5	4.49	2.17	6.81
ミラベグロン 100mg	男性	4	4.63	2.81	6.45
ミラベグロン 100mg	女性	4	7.70	5.68	9.72
ミラベグロン 200mg	男性	4	7.33	5.23	9.42
ミラベグロン 200mg	女性	5	10.42	7.40	13.44
モキシフロキサシン400mg	男性	4.5	9.60	7.84	11.35
モキシフロキサシン400mg	女性	3	9.54	7.22	11.85

※：評価時点の中で90％信頼区間上限が最も大きな値を示した時点
※※：被験者毎の補正係数を用い心拍数により補正したQTcの推定値

臨床成績

1. 二重盲検比較試験（国内第II相試験）^16）

過活動膀胱患者を対象に本剤25mg、50mg、100mg又はプラセボを、1日1回食後に12週間経口投与したときの主要評価項目である24時間あたりの平均排尿回数の変化量及び副次的評価項目である24時間あたりの平均尿意切迫感回数の変化量、24時間あたりの平均尿失禁回数の変化量、24時間あたりの平均切迫性尿失禁回数の変化量の成績を次に示した。二重盲検比較試験の結果、主要評価項目である24時間あたりの平均排尿回数の変化量は本剤のいずれの投与量でもプラセボに比べ有意な改善が認められた。（「臨床成績の表」表6、表7、表8、表9参照）
（注）本剤の承認された用法・用量は、通常1日1回50mgである。

2. 二重盲検比較試験（国内第III相試験）^6）

過活動膀胱患者を対象に本剤50mg又はプラセボを、1日1回食後に12週間経口投与したときの主要評価項目である24時間あたりの平均排尿回数の変化量及び副次的評価項目である24時間あたりの平均尿意切迫感回数の変化量、24時間あたりの平均尿失禁回数の変化量、24時間あたりの平均切迫性尿失禁回数の変化量の成績を次に示した。二重盲検比較試験の結果、いずれの評価項目でもプラセボに比べ有意な改善が認められた。（「臨床成績の表」表10、表11、表12、表13参照）

3. 長期投与試験^17）

過活動膀胱患者を対象に本剤50mgを1日1回食後に52週間経口投与した。また、本剤50mgを8週間投与した後、治験担当医師が効果不十分で安全性に問題なしと判断し、被験者も増量を希望した場合、100mgへ増量することを可能とした。最終評価時の24時間あたりの平均排尿回数の変化量、24時間あたりの平均尿意切迫感回数の変化量、24時間あたりの平均尿失禁回数の変化量、24時間あたりの平均切迫性尿失禁回数の変化量の成績を次に示した。いずれの評価項目でも本剤50mg維持例及び100mg増量例ともに改善が認められ、最終評価時まで減弱することなく維持された。（「臨床成績の表」表14、表15、表16、表17参照）
（注）本剤の承認された用法・用量は、通常1日1回50mgである。

臨床成績の表

表6　最終評価時の24時間あたりの平均排尿回数変化量

投与群	症例数	投与前	変化量	プラセボとの比較※
プラセボ	211	11.17±2.526	-1.18±2.155	―
ミラベグロン 25mg	209	11.47±2.835	-1.94±2.158	P＜0.001
ミラベグロン 50mg	208	11.77±2.606	-2.12±2.383	P＜0.001
ミラベグロン 100mg	207	11.20±2.761	-1.97±1.970	P＜0.001

（平均値±標準偏差）
※：Williamsの多重比較法、有意水準片側0.025

表7　最終評価時の24時間あたりの平均尿意切迫感回数変化量

投与群	症例数	投与前	変化量	プラセボとの比較※
プラセボ	211	4.57±3.160	-1.83±2.965	―
ミラベグロン 25mg	208	4.68±3.209	-2.15±2.731	―※※
ミラベグロン 50mg	208	4.84±3.255	-2.24±3.120	P＝0.084
ミラベグロン 100mg	207	4.53±3.093	-2.48±2.605	P＝0.011

（平均値±標準偏差）
※：Williamsの多重比較法、有意水準片側0.025
※※：Williamsの多重比較法のため、検定対象外

表8　最終評価時の24時間あたりの平均尿失禁回数変化量

投与群	症例数	投与前	変化量	プラセボとの比較※
プラセボ	140	1.68±1.471	-0.64±1.360	―
ミラベグロン 25mg	134	2.20±2.499	-1.29±1.938	P＜0.001
ミラベグロン 50mg	144	2.00±2.228	-1.20±1.455	P＜0.001
ミラベグロン 100mg	150	1.86±1.666	-1.28±1.355	P＜0.001

（平均値±標準偏差）
※：Williamsの多重比較法、有意水準片側0.025

表9　最終評価時の24時間あたりの平均切迫性尿失禁回数変化量

投与群	症例数	投与前	変化量	プラセボとの比較※
プラセボ	132	1.55±1.376	-0.68±1.358	―
ミラベグロン 25mg	128	1.97±2.378	-1.14±1.809	P＝0.006
ミラベグロン 50mg	137	1.82±2.098	-1.09±1.345	P＝0.008
ミラベグロン 100mg	142	1.77±1.640	-1.24±1.278	P＜0.001

（平均値±標準偏差）
※：Williamsの多重比較法、有意水準片側0.025

表10　最終評価時の24時間あたりの平均排尿回数変化量

投与群	症例数	投与前	変化量	プラセボとの比較※
プラセボ	368	11.29±2.748	-0.86±2.354	―
ミラベグロン 50mg	369	11.15±2.650	-1.67±2.212	P＜0.001

（平均値±標準偏差）
※：t 検定、有意水準両側0.05

表11　最終評価時の24時間あたりの平均尿意切迫感回数変化量

投与群	症例数	投与前	変化量	プラセボとの比較※
プラセボ	368	4.42±2.989	-1.37±3.191	―
ミラベグロン 50mg	369	4.27±2.848	-1.85±2.555	P＝0.025

（平均値±標準偏差）
※：t 検定、有意水準両側0.05

表12　最終評価時の24時間あたりの平均尿失禁回数変化量

投与群	症例数	投与前	変化量	プラセボとの比較※
プラセボ	264	1.91±1.760	-0.66±1.861	―
ミラベグロン 50mg	266	1.99±2.054	-1.12±1.475	P＝0.003

（平均値±標準偏差）
※：Wilcoxonの順位和検定、有意水準両側0.05

表13　最終評価時の24時間あたりの平均切迫性尿失禁回数変化量

投与群	症例数	投与前	変化量	プラセボとの比較※
プラセボ	258	1.67±1.366	-0.60±1.745	―
ミラベグロン 50mg	254	1.78±1.752	-1.01±1.338	P＝0.008

（平均値±標準偏差）
※：Wilcoxonの順位和検定、有意水準両側0.05

表14　最終評価時の24時間あたりの平均排尿回数変化量

投与群	症例数	投与前	変化量
ミラベグロン 50mg維持例	146	11.11±2.600	-2.16±2.673
ミラベグロン 100mg増量例	50	11.27±2.702	-1.57±2.341

（平均値±標準偏差）

表15　最終評価時の24時間あたりの平均尿意切迫感回数変化量

投与群	症例数	投与前	変化量
ミラベグロン 50mg維持例	146	4.79±2.993	-3.31±2.948
ミラベグロン 100mg増量例	50	5.43±3.512	-2.72±2.884

（平均値±標準偏差）

表16　最終評価時の24時間あたりの平均尿失禁回数変化量

投与群	症例数	投与前	変化量
ミラベグロン 50mg維持例	104	1.95±1.632	-1.30±1.400
ミラベグロン 100mg増量例	45	2.40±2.259	-1.56±2.143

（平均値±標準偏差）

表17　最終評価時の24時間あたりの平均切迫性尿失禁回数変化量

投与群	症例数	投与前	変化量
ミラベグロン 50mg維持例	103	1.79±1.581	-1.32±1.401
ミラベグロン 100mg増量例	44	2.11±2.076	-1.33±1.909

（平均値±標準偏差）

薬効薬理

1. β₃アドレナリン受容体に対する刺激作用^18）

ヒトβ₃アドレナリン受容体を発現させた細胞において、濃度依存的な細胞内cAMP濃度上昇作用を示した。ヒトβ₁及びβ₂アドレナリン受容体を発現させた細胞においては、細胞内cAMP濃度上昇作用をほとんど示さなかった。

2. 膀胱弛緩作用

ラット摘出膀胱において、組織内cAMP濃度上昇作用を示した^19）。カルバコールにより持続性収縮を惹起させたラット及びヒト摘出膀胱において弛緩作用を示した^20）21）。

3. 膀胱内圧に対する作用

麻酔ラットにおいて、静止時膀胱内圧低下作用を示した^22）。

4. 膀胱機能に対する作用

無麻酔カニクイザルにおいて、平均一回排尿量増加作用及び排尿回数減少作用を示した^23）。また、無麻酔脳梗塞ラットにおいて、平均一回排尿量増加作用を示した^24）。

5. 作用機序

膀胱平滑筋のβ₃アドレナリン受容体を刺激し、膀胱を弛緩させることで蓄尿機能を亢進し、過活動膀胱における尿意切迫感、頻尿及び切迫性尿失禁を改善する。

有効成分に関する理化学的知見

一般名

ミラベグロン（Mirabegron）

化学名

2-（2-Amino-1,3-thiazol-4-yl）-N -［4-（2-｛［（2R ）-2-hydroxy-2-phenylethyl］
amino｝ethyl）phenyl］acetamide

構造式

分子式

C₂₁H₂₄N₄O₂S

分子量

396.51

融点

約144℃

性状

ミラベグロンは白色〜微帯褐白色の結晶又は粉末である。ジメチルスルホキシドに溶けやすく、メタノールにやや溶けやすく、エタノール（99.5）にやや溶けにくく、アセトニトリルに溶けにくく、水にほとんど溶けない。

取扱い上の注意

注意：

本品は高防湿性の内袋により品質保持をはかっている。

包装

錠25mg：100錠（10錠×10）

錠50mg：100錠（10錠×10）

錠50mg：500錠（10錠×50）

*錠50mg：500錠（バラ）

主要文献及び文献請求先

主要文献

1)

社内報告書（健康成人・第I相単回及び反復投与試験）（DIR110060）

2)

社内報告書（健康成人・IVIVC試験）（DIR110061）

3)

社内報告書（健康成人・食事の影響試験）（DIR110062）

4)

社内報告書（外国人健康非高齢、高齢男女・性差及び高齢者試験）（DIR110063）

5)

社内報告書（健康成人・マスバランス試験）（DIR110064）

6)

社内報告書（過活動膀胱患者・第III相二重盲検比較試験）（DIR110065）

7)

社内報告書（腎機能障害患者・薬物動態試験）（DIR110066）

8)

社内報告書（肝機能障害患者・薬物動態試験）（DIR110067）

9)

社内報告書（海外健康成人・薬物相互作用試験）（DIR110068）

10)

社内報告書（海外健康成人・薬物相互作用試験）（DIR110069）

11)

社内報告書（海外健康成人・薬物相互作用試験）（DIR110070）

12)

社内報告書（海外健康成人・薬物相互作用試験）（DIR110071）

13)

社内報告書（海外健康成人・薬物相互作用試験）（DIR110072）

14)

社内報告書（海外健康成人・QT/QTc試験）（DIR110073）

15)

社内報告書（海外健康成人・QT/QTc試験2）（DIR110074）

16)

社内報告書（過活動膀胱患者・第II相二重盲検比較試験）（DIR110075）

17)

社内報告書（過活動膀胱患者・長期投与試験）（DIR110076）

18)

社内報告書（ヒトβアドレナリン受容体刺激・薬理試験）（DIR110077）

19)

社内報告書（ラット摘出膀胱組織内cAMP濃度・薬理試験）（DIR110078）

20)

社内報告書（ラット摘出膀胱弛緩・薬理試験）（DIR110079）

21)

Takasu, T. et al.：J. Pharmacol. Exp. Ther. 321（2）：642, 2007［BE-00010］

22)

社内報告書（ラット膀胱内圧・薬理試験）（DIR110080）

23)

社内報告書（カニクイザル膀胱機能・薬理試験）（DIR110081）

24)

社内報告書（ラット過活動膀胱モデル・薬理試験）（DIR110082）

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主要文献に記載の社内報告書につきましても下記にご請求下さい。

アステラス製薬株式会社　営業本部ＤＩセンター

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