1. 低血糖症

他の糖尿病用薬との併用で低血糖症（速効型インスリン分泌促進剤併用時10.5%、スルホニルウレア剤併用時8.2%、チアゾリジン系薬剤併用時1.9%、ビグアナイド系薬剤併用時1.7%、α-グルコシダーゼ阻害剤併用時0.9%）があらわれることがある。また、他の糖尿病用薬と併用しない場合も低血糖症（0.5%）が報告されている。低血糖症状が認められた場合には、本剤あるいは併用している糖尿病用薬を一時的に中止するかあるいは減量するなど慎重に投与すること。なお、他のDPP-4阻害剤で、スルホニルウレア剤との併用で重篤な低血糖症状があらわれ、意識消失を来した例も報告されていることから、スルホニルウレア剤と併用する場合には、スルホニルウレア剤の減量を検討すること。また、本剤の投与により低血糖症状が認められた場合には通常は糖質を含む食品等を摂取するが、α-グルコシダーゼ阻害剤との併用により低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を投与すること。（「慎重投与2.」の項、「重要な基本的注意1.」の項及び「相互作用」の項参照）

2. 急性膵炎（頻度不明（海外において認められた副作用））

急性膵炎があらわれることがあるので、膵炎の症状について説明し、観察を十分に行うこと。もし、持続的な激しい腹痛等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

3. 過敏症反応（頻度不明（海外において認められた副作用））

アナフィラキシー、血管浮腫及び皮膚剥脱等の重篤な過敏症反応があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

4. 腸閉塞（0.5％未満）

腸閉塞があらわれることがあるので、観察を十分に行い、高度の便秘、腹部膨満、持続する腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。（「慎重投与4.」の項参照）

その他の副作用

1. 神経系障害

0.5〜2%未満 

めまい

2. 神経系障害

0.5%未満 

頭痛

3. 眼障害

0.5%未満 

白内障、霧視

4. 心臓障害

0.5%未満 

動悸、期外収縮、心電図T波逆転

5. 呼吸、胸郭及び縦隔障害

0.5%未満 

鼻咽頭炎、上気道感染、咳嗽

6. 呼吸、胸郭及び縦隔障害

頻度不明（海外において認められた副作用） 

副鼻腔炎

7. 胃腸障害

0.5〜2%未満 

便秘、下痢、腹部不快感、胃炎

8. 胃腸障害

0.5%未満 

腹部膨満、腹痛、逆流性食道炎、胃腸炎、悪心、嘔吐、消化不良、口内炎、口唇炎、便潜血

9. 肝胆道系障害

0.5〜2%未満 

肝機能異常（ALT（GPT）上昇、AST（GOT）上昇、γ-GTP上昇、ALP上昇等）

10. 皮膚及び皮下組織障害

0.5〜2%未満 

発疹、湿疹、そう痒

11. 皮膚及び皮下組織障害

0.5%未満 

蕁麻疹、ざ瘡、冷汗

12. 全身障害

0.5%未満 

浮腫、筋痙縮、けん怠感、無力症

13. 代謝異常

0.5%未満 

2型糖尿病悪化、高尿酸血症、尿中アルブミン／クレアチニン比増加、血中ブドウ糖減少、グリコヘモグロビン増加、CK（CPK）上昇

14. 血液

0.5%未満 

貧血、白血球数増加、血小板数減少

15. その他

0.5%未満 

高血圧、頻尿、高カリウム血症、胸痛、白癬、腎結石、鼻出血、甲状腺腫瘤、尿路感染

高齢者への投与

一般に高齢者では、生理機能が低下していることが多いので、経過を十分に観察しながら慎重に投与すること。また、患者の腎機能障害の程度に応じて適切な用量調節を行うこと。（「用法及び用量に関連する使用上の注意」の項及び「薬物動態」の項参照）

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1.

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。］

2.

授乳中の婦人には投与することを避け、やむを得ず投与する場合は授乳を中止させること。［動物試験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。］

3.

ラット及びウサギを用いた本剤単独投与による生殖毒性試験においては、催奇形性も母動物毒性も認められていないが、メトホルミンとの併用投与による生殖毒性試験において、ラットでは本剤との関連性は不明であるが胎児に催奇形性（頭蓋脊椎破裂）が、ウサギでは母動物毒性（致死、流産）が認められた。

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない。（使用経験がない。）

過量投与

徴候、症状

海外臨床試験において、400mg投与された健康成人において、頭痛、鼻閉等の症状が報告されている。

処置

過量投与が認められた場合は本剤の投与を中止し、患者の状態により適切な処置を行うこと。なお、サキサグリプチン及び主要活性代謝物は、血液透析（4時間）によりそれぞれ投与量の4%及び19%が除去される。

適用上の注意

薬剤交付時

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。［PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。］

その他の注意

カニクイザルを用いた3ヵ月までの反復経口投与毒性試験において、2mg/kg/日以上の用量（AUCはヒトに1日1回5mg投与したときの4.6倍以上）で末梢部位（尾、指、陰嚢、鼻）の皮膚に病変（痂皮、潰瘍）が認められた。しかしながら、同様の皮膚毒性所見は他の動物種（マウス、ラット及びウサギ）並びにヒトでは報告されていない。

薬物動態

1. 血漿中濃度

(1) 単回投与

健康成人に本剤1、2.5、5mgを空腹時単回経口投与した時の未変化体の血漿中濃度推移と薬物動態パラメータを図1及び表1に示す。また、主要活性代謝物はそれぞれ図1及び表2に示す^1）。
（本剤の承認された用量は1日1回5mg又は2.5mgである。）

図1　サキサグリプチン1、2.5、5mg空腹時単回経口投与時の未変化体及び主要活性代謝物の平均血漿中濃度推移（平均値±標準偏差）

また、2型糖尿病患者に本剤5mgを朝食前単回経口投与した時、本剤は速やかに吸収され、血漿中の未変化体は投与後0.8時間で最高血漿中濃度に到達し、消失半減期は7.0時間であった。一方、血漿中の主要活性代謝物は投与後1.0時間で最高血漿中濃度に到達し、消失半減期は7.0時間であった^2）。

(2) 反復投与

健康成人に本剤10mgを1日1回7日間朝食前反復投与した時及び2型糖尿病患者に本剤5mgを1日1回14日間反復投与した時、C_max、AUC_τ及びC_minから算出したサキサグリプチン及び主要活性代謝物の累積係数の平均値は約1であり、反復投与による累積はほとんど認められなかった^{1, 2）}。（本剤の承認された用量は1日1回5mg又は2.5mgである。）

(3) 食事の影響

健康成人（25例）に本剤5mgを食後に単回経口投与した時、空腹時と比較して、サキサグリプチンのC_maxは7.7%減少し、AUC_∞は14.0%増加した（表3）^3）。

2. 蛋白結合率

平衡透析法により測定したところ、サキサグリプチン及び主要活性代謝物の非結合型分率はほぼ100%であり、ヒト血清中蛋白にほとんど結合しなかった^4）。

3. 代謝酵素

(1)

サキサグリプチンはヒト肝ミクロゾームチトクロームP450の分子種のうち、主としてCYP3A4/5により代謝される（in vitro）^5）。

(2)

サキサグリプチン及び主要活性代謝物はいずれもin vitroでCYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1及び3A4を阻害せず^6）、CYP1A2、2B6、2C9及び3A4を誘導しなかった^7）。

4. 排泄（参考：一部外国人による成績）

(1)

日本人健康成人に本剤5mgを空腹時単回投与したときのサキサグリプチン及び主要活性代謝物の投与後24時間までの尿中排泄率は、それぞれ15.8%及び22.2%であった。また、サキサグリプチンの腎クリアランスは10.61L/h（177mL/min）であり、サキサグリプチンの腎排泄には、能動的な尿細管分泌の関与が推定される^1）。

(2)

サキサグリプチンは、腎臓及び肝臓の両経路により排泄される。外国人健康成人に¹⁴C標識した本剤50mgを単回投与したとき、投与後168時間までに投与放射能の75%が尿中に排泄され、22%が糞中に排泄された。尿中に排泄されたサキサグリプチン及び主要活性代謝物の割合は、投与放射能のそれぞれ24%及び36%であった。一方、糞中に排泄されたのは大部分がサキサグリプチンの酸化代謝物であり、サキサグリプチンの割合は投与量の約0.5%であった^8）。

(3)

in vitro において、サキサグリプチンと主要活性代謝物は、有機アニオントランスポーター（OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3）、有機カチオントランスポーター（OCT1、OCT2）、及びペプチドトランスポーター（PEPT1、PEPT2）の基質とならない^9）。また、サキサグリプチンはP糖蛋白の基質であるが、主要活性代謝物はP糖蛋白の基質ではない^10）。

5. 腎機能障害患者（参考：外国人による成績）^11）

腎機能の程度が異なる成人（40名）に本剤10mgを単回経口投与したときのサキサグリプチンのAUC_∞は、腎機能正常者に比べて、軽度（Ccr：50〜80mL/min）、中等度（Ccr：30〜50mL/min）、重度（Ccr：30mL/min未満）の腎機能障害患者でそれぞれ1.2倍、1.4倍、2.1倍になった。主要活性代謝物のAUC_∞は、腎機能正常者に比べて、軽度、中等度、重度の腎機能障害患者でそれぞれ1.7倍、2.9倍、4.5倍になった。
また、血液透析によりサキサグリプチン及び主要活性代謝物は体循環から除去され、4時間の血液透析により投与量のそれぞれ4%及び19%が除去された。

6. 肝機能障害患者（参考：外国人による成績）^11）

肝機能の程度が異なる成人（36名）に本剤10mgを単回経口投与したときのサキサグリプチンのAUC_∞は、肝機能正常者に比べて、軽度（Child-Pugh分類A）、中等度（Child-Pugh分類B）、重度（Child-Pugh分類C）の肝機能障害患者でそれぞれ10%、38%、77%増加した。一方、主要活性代謝物のAUC_∞は、肝機能正常者に比べて、軽度、中等度、重度の肝機能障害患者でそれぞれ22%、7%、33%低下した。
サキサグリプチン及び主要活性代謝物のC_maxには肝機能障害による明らかな影響はみられなかった。サキサグリプチンのC_maxは、肝機能正常者に比べて軽度、中等度、重度肝機能障害患者でそれぞれ8%増加、2%増加及び6%低下した。一方、主要活性代謝物のC_maxは、肝機能正常者に比べて、軽度、中等度、重度の肝機能障害患者でそれぞれ18%、16%、59%低下した。

7. 高齢者（参考：外国人による成績）^12）

健康な高齢者（65歳以上）及び若年者（18〜40歳）に本剤10mgを単回経口投与したときの高齢者におけるサキサグリプチンのC_max及びAUC_∞は、若年者に比べてそれぞれ23%及び59%高かった。一方、高齢者における主要活性代謝物のC_maxは、若年者に比べて7%低く、AUC_∞は35%高かった。

8. 薬物間相互作用（参考：外国人による成績）

(1) ジルチアゼム、ケトコナゾール（CYP3A4/5阻害剤）^13）

健康成人に本剤10mgとジルチアゼム360mg/日を併用投与したとき、サキサグリプチンのC_max及びAUC_∞はそれぞれ63%及び109%増加した。これに伴い主要活性代謝物のC_max及びAUC_∞はそれぞれ43%及び34%低下した。モル換算したサキサグリプチンと主要活性代謝物の総曝露量（AUC_∞）の上昇は平均21%であった。
健康成人に本剤100mgとケトコナゾール400mg/日を併用投与したとき、サキサグリプチンのC_max及びAUC_∞はそれぞれ62%及び145%増加した。これに伴い主要活性代謝物のC_max及びAUC_∞はそれぞれ95%及び88%低下した。モル換算したサキサグリプチンと主要活性代謝物の総曝露量（AUC_∞）の上昇は平均13%であった。

(2) リファンピシン（CYP3A4/5誘導剤）^14）

健康成人に本剤5mgとリファンピシン600mg/日を併用投与したとき、サキサグリプチンのC_max及びAUC_∞はそれぞれ53%及び76%低下した。また、主要活性代謝物のC_max及びAUC_∞はそれぞれ39%及び3%増加した。モル換算したサキサグリプチンと主要活性代謝物の総曝露量（AUC_∞）の低下は平均27%であった。DPP-4活性阻害率のAUC_24hについては、リファンピシン併用投与の影響はみられなかった。

(3) その他の薬剤との併用（外国人データ）^{13, 15〜18）}

健康成人に本剤と各種薬剤を併用した場合、未変化体及び主要活性代謝物の薬物動態パラメータが受ける影響は、以下のとおりであった。（薬物動態の表A参照）
また、健康成人に本剤と各種薬剤を併用した場合、本剤が併用薬の薬物動態パラメータに与える影響は、以下のとおりであった。（薬物動態の表B参照）

表1　サキサグリプチン空腹時単回経口投与時の未変化体の血漿中薬物動態パラメータ

投与量	Cmax （ng/mL）	AUC∞ （ng・h/mL）	tmax （h）	t1/2,z （h）
1mg	4.8±1.2	18.8±3.8	0.8（0.5、2.0）	6.0±2.1
2.5mg	9.8±2.7	41.4±10.2	0.8（0.5、2.0）	6.8±0.8
5mg	18.7±3.4	78.6±25.6	0.8（0.5、2.0）	6.5±1.0

平均値±標準偏差、t_max：中央値（最小値、最大値）

表2　サキサグリプチン空腹時単回経口投与時の主要活性代謝物の血漿中薬物動態パラメータ

投与量	Cmax （ng/mL）	AUC∞ （ng・h/mL）	tmax （h）	t1/2,z （h）
1mg	6.8 ± 1.9	50.9 ± 7.6	1.5（1.0、2.0）	10.8 ± 0.7
2.5mg	21.0 ± 5.6	148.1 ± 28.9	2.0（1.0、3.0）	9.4 ± 0.8
5mg	44.4 ± 12.2	267.9 ± 65.7	1.5（0.8、3.0）	8.6 ± 1.3

平均値±標準偏差、t_max：中央値（最小値、最大値）

表3　サキサグリプチン5mg単回経口投与時のサキサグリプチンの血漿中薬物動態パラメータ

投与量	Cmax （ng/mL）	AUC∞ （ng・h/mL）	tmax （h）	t1/2,z （h）
空腹時	34.5±9.8	98.5±16.0	0.5（0.3、2.0）	6.6±1.2
食後	32.0±9.1	112.2±16.6	1.0（0.5、2.0）	6.5±1.1

平均値±標準偏差、t_max：中央値（最小値、最大値）

表A 健康成人に本剤と各種薬剤を併用した場合、未変化体及び主要活性代謝物の薬物動態パラメータが受ける影響

併用薬	併用薬用量	本剤用量	幾何平均値の比 （併用時／非併用時） 相互作用なし=1.00	幾何平均値の比 （併用時／非併用時） 相互作用なし=1.00	幾何平均値の比 （併用時／非併用時） 相互作用なし=1.00	幾何平均値の比 （併用時／非併用時） 相互作用なし=1.00
			サキサグリプチン	サキサグリプチン	主要活性代謝物	主要活性代謝物
			AUC†	Cmax	AUC†	Cmax
メトホルミン	1000mg 単回投与	100mg 単回投与	0.98	0.79	0.99	0.88
グリブリド	5mg 単回投与	10mg 単回投与	0.98	1.08	ND	ND
ピオグリタゾン‡	45mg 1日1回、10日間	10mg 1日1回、5日間	1.11	1.11	ND	ND
ジゴキシン	0.25mg 1日1回、7日間§	10mg 1日1回、7日間	1.05	0.99	1.06	1.02
シンバスタチン	40mg 1日1回、8日間	10mg 1日1回、4日間	1.12	1.21	1.02	1.08
オメプラゾール	40mg 1日1回、5日間	10mg 単回投与	1.13	0.98	ND	ND
Maalox Max	水酸化アルミニウム：2400mg 水酸化マグネシウム：2400mg シメチコン：240mg 単回投与	10mg 単回投与	0.97	0.74	ND	ND
ファモチジン	40mg 単回投与	10mg 単回投与	1.03	1.14	ND	ND

†　AUCについては、単回投与の場合はAUC_∞、反復投与の場合はAUC_τを用いた。
‡　1名の被験者を除いた結果。
§　ジゴキシン投与1日目は0.25mg錠を6時間ごとに計4回、投与2日目は0.25mg錠を12時間ごとに計2回、投与3〜7日目は0.25mg錠を1日1回投与した。
ND=not determined

表B 健康成人に本剤と各種薬剤を併用した場合、本剤が併用薬の薬物動態パラメータに与える影響

併用薬	併用薬用量	本剤用量	幾何平均値の比 （併用時／非併用時） 相互作用なし=1.00	幾何平均値の比 （併用時／非併用時） 相互作用なし=1.00
			AUC†	Cmax
メトホルミン	1000mg 単回投与	100mg 単回投与	1.20	1.09
グリブリド	5mg 単回投与	10mg 単回投与	1.06	1.16
ピオグリタゾン	45mg 1日1回、10日間	10mg 1日1回、5日間	1.08	1.14
ジゴキシン	0.25mg 1日1回、7日間§	10mg 1日1回、7日間	1.06	1.09
シンバスタチン	40mg 1日1回、8日間	10mg 1日1回、4日間	1.04a 1.16b	0.88a 1.00b
ジルチアゼム	360mg 1日1回、9日間	10mg 単回投与	1.10	1.16
ケトコナゾール	200mg 1日2回、9日間	100mg 単回投与	0.87	0.84
Ortho-cyclen	エチニルエストラジオール 0.035mg及びnorgestimate 0.250mg、21日間	5mg 1日1回、21日間	1.07c 1.10d 1.13e	0.98c 1.09d 1.17e

†　AUCについては、単回投与の場合はAUC_∞、反復投与の場合はAUC_τを用いた。
§　ジゴキシン投与1日目は0.25mg錠を6時間ごとに計4回、投与2日目は0.25mg錠を12時間ごとに計2回、投与3〜7日目は0.25mg錠を1日1回投与した。
a シンバスタチン、b シンバスタチン酸、c エチニルエストラジオール、d ノルエルゲストロミン、e ノルゲストレル

臨床成績

1. 単剤療法

(1) 用量反応試験

食事療法、運動療法を実施しても血糖コントロール不十分な2型糖尿病患者を対象に、本剤1^注）、2.5、5mg又はプラセボを1日1回12週間経口投与した。主要評価項目のHbA1c（NGSP値）の変化量は、サキサグリプチンの用量の増加に伴い増加し、サキサグリプチン5mg群はプラセボ群と比べて有意な差が認められた（表4）^19）。

(2) プラセボ対照二重盲検比較試験

食事療法、運動療法を実施しても血糖コントロール不十分な2型糖尿病患者を対象に、本剤2.5、5mg又はプラセボを1日1回24週間経口投与した。主要評価項目のHbA1c（NGSP値）の変化量は、サキサグリプチンの用量の増加に伴い増加し、サキサグリプチン5mg群はプラセボ群と比べて有意な差が認められた（表5）^20）。

(3) 長期投与試験

上記（2）のプラセボ対照二重盲検比較試験に参加した患者を対象に本剤2.5、5mgを継続投与した結果、52週間にわたって効果が持続した（表6）^21）。
食事療法、運動療法を実施しても血糖コントロール不十分な2型糖尿病患者を対象に、本剤5mgを1日1回52週間経口投与した。投与開始初期からHbA1c（NGSP値）及び空腹時血糖が低下し始め、投与52週間にわたって効果が持続した（表7）^22）。

2. 経口糖尿病用薬との併用療法

非盲検併用療法長期投与試験
食事療法、運動療法に加えて、経口血糖降下薬で血糖コントロール不十分な2型糖尿病患者を対象に、本剤5mgを1日1回52週間併用投与した。いずれの併用療法においても、投与開始初期からHbA1c（NGSP値）及び空腹時血糖が低下し始め、52週間にわたって効果が持続した（表8）。52週までの併用投与時における低血糖症の副作用発現率は、速効型インスリン分泌促進剤併用時10.5%（6/57例）、スルホニルウレア剤併用時8.2%（15/183例）、チアゾリジン系薬剤併用時1.9%（2/108例）、ビグアナイド系薬剤併用時1.7%（2/116例）、α-グルコシダーゼ阻害剤併用時0.9%（1/113例）であった^23）。

表4　プラセボ対照二重盲検比較試験（12週時）の結果

投与群	HbA1c（NGSP値）（%）	HbA1c（NGSP値）（%）	空腹時血糖（mg/dL）	空腹時血糖（mg/dL）
	投与前からの変化量	プラセボとの差	投与前からの変化量	プラセボとの差
プラセボ（n=87）	-0.08	─	0.9	─
サキサグリプチン5mg（n=81）	-0.90	-0.82*	-16.6	-17.5*

*：p<0.0001、Dunnett検定
注）本剤の承認された用量は1日1回5mg又は2.5mgである。

表5　プラセボ対照二重盲検比較試験（24週時）の結果

投与群	HbA1c（NGSP値）（%）	HbA1c（NGSP値）（%）	空腹時血糖（mg/dL）	空腹時血糖（mg/dL）	食後2時間血糖（mg/dL）*	食後2時間血糖（mg/dL）*
	投与前からの変化量	プラセボとの差	投与前からの変化量	プラセボとの差	投与前からの変化量	プラセボとの差
プラセボ（n=90）	0.28	─	3.2	─	4.3	─
サキサグリプチン5mg（n=97）	-0.34	-0.62***	-7.0	-10.2**	-21.7	-26.0***

*：食事（テストミール）負荷試験時のデータ
**：p<0.05、Dunnett検定
***：p<0.0001、Dunnett検定

表6　長期継続単独療法試験（52週時）の結果（投与前からの変化量）

投与群	HbA1c（NGSP値）（%）	HbA1c（NGSP値）（%）	空腹時血糖（mg/dL）	空腹時血糖（mg/dL）
	最低値 （最低値時期）	最終評価時点値 （52週）	最低値 （最低値時期）	最終評価時点値 （52週）
サキサグリプチン5mg（n=97）	-0.43 （36週）	-0.35 （52週）	-16.3 （36週）	-3.3 （52週）

表7　非盲検単独療法試験（52週時）の結果（投与前からの変化量）

投与群	HbA1c（NGSP値）（%）	HbA1c（NGSP値）（%）	空腹時血糖（mg/dL）	空腹時血糖（mg/dL）
	最低値 （最低値時期）	最終評価時点値 （52週）	最低値 （最低値時期）	最終評価時点値 （52週）
サキサグリプチン5mg（n=125）	-0.88 （28週）	-0.51 （52週）	-20.6 （16週）	-4.9 （52週）

表8　非盲検併用療法試験（52週時）の結果（投与前からの変化量）

	HbA1c（NGSP値）（%）	HbA1c（NGSP値）（%）	空腹時血糖（mg/dL）	空腹時血糖（mg/dL）
	最低値 （最低値時期）	最終評価時点値 （52週）	最低値 （最低値時期）	最終評価時点値 （52週）
スルホニルウレア剤併用 （n=182）	-0.56 （12週）	-0.50 （52週）	-13.8 （4週）	-10.7 （52週）
α-グルコシダーゼ阻害剤併用 （n=111）	-0.92 （44週）	-0.83 （52週）	-29.8 （40週）	-23.8 （52週）
ビグアナイド系薬剤併用 （n=116）	-0.68 （48週）	-0.64 （52週）	-18.2 （44週）	-15.2 （52週）
チアゾリジン系薬剤併用 （n=108）	-0.55 （48週）	-0.51 （52週）	-19.1 （44週）	-11.4 （52週）
速効型インスリン分泌促進剤併用 （n=57）	-0.62 （48週）	-0.60 （52週）	-16.5 （40週）	-13.2 （52週）

薬効薬理

1. 作用機序

グルカゴン様ペプチド−1（GLP-1）は食事の摂取により腸管から分泌されるホルモンであり、インスリン分泌増強作用及びグルカゴン分泌抑制作用を介して、生体内の血糖恒常性維持に重要な役割を果たす^24）。本剤はGLP-1を分解するDPP-4活性を阻害することにより活性型GLP-1の血中濃度を上昇させ、インスリン分泌促進作用を介して血糖低下作用を発揮する^25，26）。

2. 薬理作用

(1) DPP-4活性阻害作用及び活性型GLP-1濃度増加作用

1)

ヒトDPP-4（腎臓由来）活性を阻害し（in vitro）、サキサグリプチン及び主要活性代謝物のKi値は、それぞれ1.3±0.31nmol/L及び2.6±1.0nmol/Lであった^27）。

2)

正常ラットを用いた経口グルコース負荷試験において、本剤の単回投与により血漿中の活性型GLP-1濃度が上昇した^26）。

3)

2型糖尿病患者において、本剤5mgの1日1回投与により血漿中DPP-4活性が阻害され、血漿中活性型GLP-1濃度が増加した^2）。

(2) 耐糖能改善及び食後血糖改善作用

1)

肥満かつ耐糖能異常を呈するZucker Fattyラットを用いた経口グルコース負荷試験において、本剤の単回投与により血糖値上昇が抑制された^25）。

2)

食事療法、運動療法を実施しても血糖コントロール不十分な2型糖尿病患者において、本剤5mgの1日1回14日間朝食前投与により、朝食後及び夕食後の血糖値上昇が抑制された^2）。

有効成分に関する理化学的知見

一般名

サキサグリプチン水和物［Saxagliptin Hydrate（JAN）］

化学名

（1S, 3S, 5S）-2-［（2S）-2-Amino-2-（3-hydroxytricyclo［3.3.1.1^3,7］dec-1-yl）acetyl］-2-azabicyclo［3.1.0］hexane-3-carbonitrile monohydrate

構造式

分子式

C₁₈H₂₅N₃O₂・H₂O

分子量

333.43

性状

白色〜淡黄色又は淡褐色の粉末であり、塊を含む場合がある。エタノール（95）にやや溶けやすく、水にやや溶けにくい。

取扱い上の注意

本剤は無包装状態で高温・高湿により影響を受けることが認められたため、無包装又は分包の場合は特に注意すること。

包装

**オングリザ錠2.5mg：［PTP］100錠（10錠×10）、140錠（14錠×10）、500錠（10錠×50）

**オングリザ錠5mg：［PTP］100錠（10錠×10）、500錠（10錠×50）、700錠（14錠×50）

主要文献及び文献請求先

主要文献

1)

社内資料（単回及び反復経口投与試験），2008

2)

社内資料（臨床薬理試験），2010

3)

社内資料（食事の影響の検討），2010

4)

社内資料（ヒト及び各種動物における血清蛋白結合試験），2008

5)

社内資料（ヒト及び各種動物におけるin vitro 代謝試験），2007

6)

社内資料（ヒトにおけるin vitro CYP阻害試験），2006

7)

社内資料（ヒトにおけるin vitro CYP誘導試験），2006

8)

社内資料（¹⁴C標識体単回投与試験），2004

9)

社内資料（ヒトにおけるin vitro 取り込みトランスポーター試験），2007

10)

社内資料（ヒトにおけるin vitro P-gpトランスポーター試験），2007

11)

Boulton DW, et al.：Clin Pharmacokinet, 50, 253-265, 2011

12)

社内資料（年齢及び性別の影響），2005

13)

Patel CG, et al.：Clin Pharmacol, 2, 13-25, 2011

14)

Upreti VV, et al.：Br J Clin Pharmacol, 72, 92-102, 2011

15)

Patel CG, et al.：Diabetes Obes Metab, 13, 604-614, 2011

16)

社内資料（ジゴキシンとの相互作用），2006

17)

社内資料（Maalox Max，ファモチジン，オメプラゾールとの相互作用），2006

18)

社内資料（Ortho-cyclenとの相互作用），2009

19)

社内資料（用量反応試験），2009

20)

社内資料（単独療法検証試験），2010

21)

社内資料（単独療法継続長期投与試験），2011

22)

社内資料（単独療法長期投与試験），2011

23)

社内資料（併用療法長期投与試験），2012

24)

Drucker D, et al.：Lancet, 368, 1696-1705, 2006

25)

社内資料（in vivo における薬理作用），2001

26)

社内資料（血漿中活性型GLP-1濃度に対する作用），2001

27)

社内資料（DPPに対する阻害作用），2008

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