1. 間質性肺疾患（3.1％）

間質性肺疾患（間質性肺炎、肺浸潤、肺臓炎、急性呼吸窮迫症候群、アレルギー性胞隔炎等）があらわれることがあり、死亡に至った症例も報告されているので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、ステロイド治療等の適切な処置を行うこと。

2. 重度の下痢（27.3％）

重度の下痢があらわれることがある。また、重度の下痢に伴って脱水症状をきたし、急性腎不全に至った症例も報告されているので、患者の状態を十分に観察し、止瀉薬（ロペラミド等）の投与、補液等の適切な処置を行うとともに、本剤の休薬・減量又は投与中止を考慮すること。

3. 重度の皮膚障害（22.7％）

重度の発疹、ざ瘡等があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には休薬・減量等の適切な処置を行うこと。なお、必要に応じて皮膚科を受診するよう患者に指導すること。

4. 肝不全（頻度不明^注5））、肝機能障害（6.3％）

ALT（GPT）、AST（GOT）、ビリルビンの上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがあり、肝不全により死亡に至った症例も報告されているので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には本剤の休薬・減量又は投与中止など、適切な処置を行うこと。

5. 心障害（0.8％）

左室駆出率低下があらわれ、心不全等の重篤な心障害があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

6. 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明^注5））

皮膚粘膜眼症候群等の重篤な水疱性・剥脱性の皮膚障害があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

7. 消化管潰瘍、消化管出血（頻度不明^注5））

消化管潰瘍、消化管出血があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、内視鏡、腹部X線、CT等の必要な検査を行い、本剤の投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

その他の副作用

皮膚及び皮下組織障害^注6）

10％以上又は頻度不明 

全身性発疹・斑状丘疹性及び紅斑性皮疹（88.3％）、爪囲炎（74.2％）、皮膚乾燥（38.3％）、ざ瘡（19.5％）、そう痒症（10.9％）

皮膚及び皮下組織障害^注6）

1％以上10％未満 

爪の障害、手掌・足底発赤知覚不全症候群、皮膚剥脱、皮膚亀裂、ざ瘡様皮膚炎、ひび・あかぎれ、過角化、嵌入爪、色素沈着障害、皮膚色素過剰、皮膚潰瘍、脱毛症、多毛症

皮膚及び皮下組織障害^注6）

1％未満 

膿痂疹、脂漏性皮膚炎、紅斑、後天性魚鱗癬

筋骨格系及び結合組織障害

1％以上10％未満 

筋痙縮

筋骨格系及び結合組織障害

1％未満 

背部痛、筋力低下、肋骨痛、肩痛、筋肉痛、シェーグレン症候群、開口障害

神経系障害

10％以上又は頻度不明 

味覚異常（16.4％）

神経系障害

1％以上10％未満 

頭痛、感覚鈍麻

神経系障害

1％未満 

振戦、末梢性感覚ニューロパチー

眼障害^注7）

10％以上又は頻度不明 

結膜炎（14.8％）

眼障害^注7）

1％以上10％未満 

角膜炎、眼乾燥、眼脂、白内障、眼瞼炎、睫毛乱生

眼障害^注7）

1％未満 

硝子体剥離、結膜出血、角膜びらん、後天性涙腺炎、眼痛、眼瞼障害、虹彩毛様体炎、網膜変性、霧視

耳及び迷路障害

1％未満 

耳鳴

精神障害

1％以上10％未満 

不眠症

精神障害

1％未満 

不安、激越

胃腸障害

10％以上又は頻度不明 

下痢（98.4％）、口内炎（71.1％）、悪心（28.9％）、口唇炎（26.6％）、嘔吐（20.3％）

胃腸障害

1％以上10％未満 

舌炎、歯肉炎、口唇症、口内乾燥、胃炎、腹部膨満、上腹部痛、腹痛、消化不良、肛門周囲痛、肛門の炎症、痔核

胃腸障害

1％未満 

口唇乾燥、口唇腫脹、食道炎、腹部不快感、心窩部不快感、急性膵炎、腸炎、小腸炎、大腸炎、肛門周囲炎、便秘

生殖系及び乳房障害

1％未満 

萎縮性外陰腟炎

代謝及び栄養障害

10％以上又は頻度不明 

食欲減退（46.9％）

代謝及び栄養障害

1％以上10％未満 

脱水、低カリウム血症、高尿酸血症

代謝及び栄養障害

1％未満 

低ナトリウム血症

心臓障害

1％未満 

上室性期外収縮

血管障害

1％以上10％未満 

高血圧

血管障害

1％未満 

低血圧、ほてり、血栓症

呼吸器、胸郭及び縦隔障害

10％以上又は頻度不明 

鼻出血（23.4％）、鼻の炎症（14.1％）

呼吸器、胸郭及び縦隔障害

1％以上10％未満 

発声障害、鼻漏、しゃっくり、口腔咽頭不快感

呼吸器、胸郭及び縦隔障害

1％未満 

鼻閉、鼻乾燥、口腔咽頭痛、湿性咳嗽

腎及び尿路障害

10％以上又は頻度不明 

腎機能障害^注5）

腎及び尿路障害

1％以上10％未満 

蛋白尿、尿中血陽性

腎及び尿路障害

1％未満 

排尿困難、血尿

感染症及び寄生虫症

1％以上10％未満 

膀胱炎、蜂巣炎、毛包炎、感染症（皮膚、尿路、鼻、咽頭、気管支、耳、爪）、真菌感染症（皮膚、足部）

感染症及び寄生虫症

1％未満 

ウイルス感染、帯状疱疹、鼓膜炎、敗血症

血液及びリンパ系障害

1％以上10％未満 

白血球減少症、リンパ球減少症、好中球減少症、好酸球増加症、貧血

血液及びリンパ系障害

1％未満 

鉄欠乏性貧血

一般・全身障害及び投与部位の状態

10％以上又は頻度不明 

疲労（25.0％）、粘膜の炎症（20.3％）

一般・全身障害及び投与部位の状態

1％以上10％未満 

発熱、倦怠感、浮腫、末梢性浮腫、粘膜乾燥、粘膜障害

一般・全身障害及び投与部位の状態

1％未満 

胸部不快感、悪寒、顔面浮腫、炎症

臨床検査

10％以上又は頻度不明 

体重減少（25.8％）、肝機能検査値異常（AST（GOT）、ALT（GPT）上昇等）（11.7％）

臨床検査

1％以上10％未満 

血中クレアチニン増加、総蛋白減少、尿中白血球陽性、CK（CPK）上昇、血中ビリルビン増加、血中乳酸脱水素酵素増加、血中尿素増加、血中アルブミン減少

臨床検査

1％未満 

アミラーゼ増加、トロポニンＴ増加、血中アルカリホスファターゼ増加、CK（CPK）-MB上昇、心電図Ｔ波逆転

傷害、中毒及び処置合併

1％未満 

挫傷、創し開

非小細胞肺癌患者を対象とする臨床試験において日本人患者に認められた発現頻度に基づいて記載した。

注5）海外臨床試験にて報告された副作用については頻度不明とした。

注6）必要に応じて皮膚科を受診するよう患者に指導すること。

注7）眼に異常があらわれた場合には、直ちに眼科的検査を行うなど適切な処置を行うこと。

高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能が低下していることが多いので、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。
［「薬物動態」の項参照］

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1.

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、妊娠可能な婦人には、適切な避妊を行うよう指導すること。
［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。動物実験で黄体数、着床数及び生存胎児数の減少並びに着床後胚損失の増加（ラット）、胎児体重の減少、矮小児、四肢の弯曲、大動脈弓及び右又は左頚動脈における過剰血管並びに矮小精巣等の変異（ウサギ）が認められている。］

2.

授乳中の婦人には投与することを避けることが望ましいが、やむを得ず投与する場合には授乳を中止させること。
［動物実験で乳汁中へ移行することが認められている（ラット）。］

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない（使用経験がない）。

過量投与

海外の第I相臨床試験において、本剤160mgを1日1回3日間及び本剤100mgを1日1回14日間経口投与したときの主な副作用は、皮膚症状（発疹/ざ瘡）と消化管症状（特に下痢）であった。本剤360mgを単回経口投与したときの主な副作用は、悪心、嘔吐、無力症、浮動性めまい、腹痛、アミラーゼ増加であった。
本剤の過量投与に対する特異的な解毒剤はない。過量投与が認められた場合には、本剤を休薬し、必要に応じて適切な処置を行うこと。

適用上の注意

薬剤交付時

(1)

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。
［PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。］

(2)

本剤は湿気と光に不安定なため、未使用の場合はアルミピロー包装のまま保存し、開封後は湿気と光を避けて保存すること。また、服用直前にPTPシートから取り出すよう指導すること。

その他の注意

細菌を用いた復帰突然変異試験において、陽性が認められているが、ヒトリンパ球を用いた染色体異常試験、Mutaマウスを用いた遺伝子突然変異試験並びにラットを用いた小核試験及びコメットアッセイでは陰性であった。

薬物動態

1. 血中濃度（日本人のデータ）

(1) 単回投与及び反復投与

日本人非小細胞肺癌患者12例に本剤20、40、50mgを空腹時（服薬前2時間及び服薬後1時間は絶食）単回経口投与若しくは1日1回28日間反復経口投与したときの血漿中未変化体の薬物動態パラメータ及び血漿中未変化体濃度推移を以下に示す。AUC_0-∞及びC_maxは、本剤20〜50mgの範囲で用量比をわずかに上回って増加する。投与開始後8日目には定常状態に到達していると考えられ^4）、本剤の累積係数はAUC_0-∞では2.8、C_maxでは2.1であった。

本剤経口投与後のアファチニブの薬物動態パラメータ
単回投与

幾何平均値（％ gCV）^a）：20mg　N=3

AUC_0-24［ng・h/mL］：147（84.5）
C_max［ng/mL］：12.4（101）
t_max^b）［h］：3.87（3.00-4.98）
t_1/2［h］：21.3（63.1）

幾何平均値（％ gCV）^a）：40mg　N=3

AUC_0-24［ng・h/mL］：299^c）（6.01）
C_max［ng/mL］：18.9（45.8）
t_max^b）［h］：4.05（2.00-8.95）
t_1/2［h］：37.9^c）（24.9）

幾何平均値（％ gCV）^a）：50mg　N=6

AUC_0-24［ng・h/mL］：539（59.0）
C_max［ng/mL］：44.4（60.6）
t_max^b）［h］：3.00（2.02-4.95）
t_1/2［h］：14.8（20.0）

反復投与

幾何平均値（％ gCV）^a）：20mg　N=3

AUC_{τ, ss}^d）［ng・h/mL］：409（16.5）
C_{max, ss}［ng/mL］：26.9（24.9）
t_{max, ss}^b）［h］：3.97（2.92-4.95）
t_{1/2, ss}［h］：38.5（14.4）

幾何平均値（％ gCV）^a）：40mg　N=3

AUC_{τ, ss}^d）［ng・h/mL］：1240（9.73）
C_{max, ss}［ng/mL］：83.3（30.1）
t_{max, ss}^b）［h］：2.97（1.98-4.02）
t_{1/2, ss}［h］：40.4（11.9）

幾何平均値（％ gCV）^a）：50mg　N=5

AUC_{τ, ss}^d）［ng・h/mL］：1010（71.5）
C_{max, ss}［ng/mL］：66.8（71.6）
t_{max, ss}^b）［h］：3.00（0.983-5.03）
t_{1/2, ss}［h］：33.5（22.2）

a）gCVは幾何変動係数を表す

b）中央値（最小値−最大値）

c）N=2

d）τは24時間、ssは定常状態のパラメータを表す

図　本剤経口投与後の血漿中アファチニブ濃度推移（算術平均±SD）

(2) 食事の影響（外国人のデータ）

固形癌患者に本剤40mgを高脂肪食摂取後に単回経口投与したとき、空腹時投与に比べてAUC_0-∞及びC_maxはそれぞれ39及び50％低下した^5）。

2. 分布

ヒトにおけるin vitro血漿蛋白結合率は95％であった^6）。本剤はヒト血清アルブミン及びα1-酸性糖蛋白（AAG）と結合し、AAGとの結合は蛋白質濃度に依存していた^7）。また、ヒトin vitroにおける¹⁴C標識アファチニブの血球移行（C_c/C_p）は、1.02〜2.21であった^6）。また、in vitroにおいて本剤はP-糖蛋白（P-gp）及び乳癌耐性蛋白（BCRP）の基質であることが示唆されている^8）〜10）。

3. 代謝

アファチニブはin vivoにおいて酵素を介する酸化的代謝はほとんど受けず、血漿中の主要な代謝物は蛋白質との共有結合付加体であった^11）。

4. 排泄（外国人のデータ）

¹⁴C標識アファチニブ15mg溶液を健康成人に経口投与したとき、投与放射能の85.4％が糞便中に、4.3％が尿中に排泄された^12）。回収された放射能の約88％（糞便中：85.6％、尿中：2.5％）が未変化体であった^11）。

5. 肝機能障害（外国人のデータ）

軽度（Child-Pugh分類A）又は中等度（Child-Pugh分類B）の肝機能障害者に本剤50mgを単回経口投与したとき、健康被験者と比較して曝露量に有意な変化はみられなかった^{13）, 14）}。重度（Child-Pugh分類C）の肝機能障害のある患者における薬物動態は検討されていない。

6. 腎機能障害

腎機能低下者を対象とした薬物動態試験は実施されていない。本剤単独投与を受けた癌患者927例（血漿中アファチニブ濃度4460時点）を対象に母集団薬物動態解析を実施し、内因性要因及び外因性要因が本剤の薬物動態に及ぼす影響を評価した^{13）, 15）}。癌患者927例のうち、軽度の腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス50mL/min以上80mL/min以下）は528例（2051時点）、中等度の腎機能障害患者（30mL/min以上50mL/min未満）は161例（554時点）、重度の腎障害患者（30mL/min未満）は10例（21時点）であった。クレアチニンクリアランスが79mL/min（中央値）の患者と比較して、60mL/min及び30mL/minの患者ではAUC_{τ, ss}はそれぞれ13％及び42％の上昇、90mL/min及び120mL/minの患者ではそれぞれ6％及び20％の低下が示された。

※承認された用法・用量は、「通常、成人にはアファチニブとして1日1回40mgを空腹時に経口投与する。なお、患者の状態により適宜増減するが、1日1回50mgまで増量できる。」である。
［「用法・用量」の項参照］

臨床成績

1. 国際共同第III相臨床試験成績（LUX-Lung 3）

化学療法未治療のEGFR遺伝子変異（Exon19の欠失変異（Del19）、Exon21のL858R変異等）陽性の非小細胞肺癌（腺癌）患者を対象に、本剤40mgを1日1回空腹時（食事の1時間以上前又は食後3時間以降）投与した際の有効性及び安全性について、ペメトレキセド＋シスプラチン（PEM＋CDDP）の併用療法を対照として評価した。有効性評価対象例は345例（本剤群230例、PEM＋CDDP群115例）であり、このうち83例（本剤群54例、PEM＋CDDP群29例）が日本人であった^16）。
主要評価項目である独立判定委員会判定による無増悪生存期間（PFS）の中央値は、本剤群で11.1カ月、PEM＋CDDP群で6.9カ月であり、本剤群のPFSはPEM＋CDDP群と比較して有意に延長した（ハザード比0.58、95％信頼区間：0.43-0.78、p値＝0.0004、両側層別ログランク検定）。また、EGFR遺伝子変異の種類（Del19、L858R、その他）別による部分集団解析の結果は、下記のとおりであった。

図　無増悪生存期間のKaplan-Meier曲線

EGFR遺伝子変異の種類別によるPFS（中央値）の結果

EGFR遺伝子変異：Del19

本剤群：13.7カ月（n=113）
PEM+CDDP群：5.6カ月（n=57）
ハザード比：0.28
95％信頼区間：0.18-0.44

EGFR遺伝子変異：L858R

本剤群：10.8カ月（n=91）
PEM+CDDP群：8.1カ月（n=47）
ハザード比：0.73
95％信頼区間：0.46-1.17

EGFR遺伝子変異：その他

本剤群：2.8カ月（n=26）
PEM+CDDP群：9.9カ月（n=11）
ハザード比：1.89
95％信頼区間：0.84-4.28

＊副次評価項目である全生存期間（OS）（2013年11月14日データカットオフ）の中央値は、本剤群で28.2カ月、PEM+CDDP群で28.2カ月であった（ハザード比0.88、95％信頼区間：0.66-1.17）。

薬効薬理

1. 抗腫瘍効果

本剤は、in vitro試験において、EGFR（ErbB1）遺伝子野生型を有する非小細胞肺癌由来H1666細胞株、EGFR遺伝子のL858R変異を有する非小細胞肺癌由来NCI-H3255細胞株及びL858R変異とT790M変異を有する非小細胞肺癌由来NCI-H1975細胞株の増殖を抑制した^{17）, 18）}。

2. 作用機序

本剤は、EGFR及びEGFR変異だけではなく、ErbB受容体ファミリーに属する他の受容体HER2（ErbB2）及びErbB4（HER4）のチロシンキナーゼ活性を不可逆的に阻害し、ErbB受容体ファミリー（EGFR、HER2、ErbB3（HER3）並びにErbB4）が形成するホモ及びヘテロダイマーの活性を阻害することにより、異常シグナルを遮断し、腫瘍細胞の増殖を抑制する^{19）〜22）}。

有効成分に関する理化学的知見

一般名

アファチニブマレイン酸塩（JAN）
Afatinib Maleate（JAN）

化学名

(2E)-N-[4-(3-Chloro-4-fluoroanilino)-7-{[(3S)-oxolan-3-yl]oxy}quinazolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide dimaleate

化学構造式

分子式

C₂₄H₂₅ClFN₅O₃・2C₄H₄O₄

分子量

718.08

性状

白色〜黄褐色の粉末である。本品は水又はジメチルスルホキシドに溶けやすく、メタノールにやや溶けにくく、エタノール(95)に溶けにくい。

分配係数

log P=4.7（pH9以上）、log D=3.8（pH7.4）

包装

ジオトリフ錠20mg：14錠（7錠×2）PTP

ジオトリフ錠30mg：14錠（7錠×2）PTP

ジオトリフ錠40mg：14錠（7錠×2）PTP

ジオトリフ錠50mg：14錠（7錠×2）PTP

主要文献及び文献請求先

主要文献

1)

Jungnik A. et al.：社内資料 リトナビルとの相互作用

2)

Giessmann T. et al.：社内資料 リトナビルとの相互作用

3)

Brand T. et al.：社内資料 リファンピシンとの相互作用

4)

Sarashina A. et al.：社内資料 国内第I/II相試験（LUX-Lung 4）　薬物動態の検討（第I相）

5)

Stopfer P. et al.：社内資料 海外第I相試験　食事の影響

6)

Fuchs H.：社内資料 非臨床薬物動態試験（血漿蛋白結合）

7)

Engelmann P.：社内資料 非臨床薬物動態試験（血漿蛋白結合）

8)

Floetotto T.：社内資料 非臨床薬物動態試験（トランスポーター）

9)

Ishiguro N. et al.：社内資料 非臨床薬物動態試験（トランスポーター）

10)

Kishimoto W.：社内資料 非臨床薬物動態試験（トランスポーター）

11)

Ebner T. et al.：社内資料 in vitroにおける代謝の検討

12)

Stopfer P. et al.：社内資料 臨床薬物動態試験

13)

Freiwald M. et al.：社内資料 母集団薬物動態解析

14)

Koenen R. et al.：社内資料 肝機能障害者における薬物動態の検討

15)

Freiwald M. et al.：社内資料 母集団薬物動態解析

16)

Jones H. et al.：社内資料 国際共同第III相試験（LUX-Lung 3）

17)

Solca F.：社内資料 薬効薬理の検討（EGFR変異株に対する阻害作用）

18)

Li D. et al.：Oncogene 27（34）, 4702, 2008

19)

Meel Jv.：社内資料 薬効薬理の検討（受容体結合実験）

20)

Solca F.：社内資料 薬効薬理の検討（EGFR、HER2キナーゼ等に対する作用）

21)

Solca F.：社内資料 薬効薬理の検討（種々の蛋白質キナーゼに関する選択性）

22)

Solca F.：社内資料 薬効薬理の検討（HER4キナーゼアッセイ）

文献請求先

主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求ください。
日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社
DIセンター

〒141-6017　東京都品川区大崎２丁目１番１号　ThinkPark Tower

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＜受付時間＞9:00〜18:00
（土・日・祝日・弊社休業日を除く）

長期投与医薬品に関する情報

本剤は新医薬品であるため、厚生労働省告示第56号（平成26年3月5日付）に基づき、薬価基準への収載の日の属する月の翌月の初日から起算して1年を経過するまで1回14日分を超える投薬は認められていない。

製造販売業者等の氏名又は名称及び住所

製造販売元（輸入発売元）

日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社

東京都品川区大崎2丁目1番1号