ディナゲストOD錠1mg

作成又は改訂年月

2014年8月作成（第1版）

日本標準商品分類番号

872499

日本標準商品分類番号等

国際誕生年月

2007年10月

薬効分類名

子宮内膜症治療剤

承認等

販売名

ディナゲストOD錠1mg

販売名コード

2499010F2020

承認・許可番号

承認番号

22600AMX01283000

商標名

DINAGEST OD Tab. 1mg

薬価基準収載年月

2014年11月

販売開始年月

2015年1月

貯法・使用期限等

貯法

遮光、室温保存

使用期限

外箱に表示

注意

「取扱い上の注意」の項参照

規制区分

処方箋医薬品

注意−医師等の処方箋により使用すること

組成

成分・含量

1錠中　ジエノゲスト 1mg

添加物

D-マンニトール、結晶セルロース、クロスポビドン、タルク、ヒドロキシプロピルセルロース、酸化チタン、トレハロース水和物、ステアリン酸マグネシウム

性状

色調・剤形

白色・コーティング錠（口腔内崩壊錠）

外形(mm)

重量(mg)

103

識別コード

MO236

一般的名称

ジエノゲスト

効能・効果／用法・用量

用法・用量
通常、成人にはジエノゲストとして1日2mgを2回に分け、月経周期2〜5日目より経口投与する。

用法・用量に関連する使用上の注意

1.

治療に際しては妊娠していないことを確認し、必ず月経周期2〜5日目より投与を開始すること。また、治療期間中は非ホルモン性の避妊をさせること。

2.

本剤は口腔内で崩壊するが、口腔粘膜からの吸収による効果発現を期待する製剤ではないため、唾液又は水で飲み込むこと。(「適用上の注意」の項(2)参照)

使用上の注意

慎重投与

1.

子宮腺筋症又は子宮筋腫のある患者［出血症状が増悪し、まれに大量出血を起こすおそれがある。］（「重要な基本的注意」の項(4)参照）

2.

うつ病又はうつ状態の患者並びにそれらの既往歴のある患者［更年期障害様のうつ症状があらわれるおそれがある。］

3.

肝障害のある患者［代謝能の低下により、本剤の作用が増強することがある。］

重要な基本的注意

1.

本剤の投与に際しては、類似疾患（悪性腫瘍等）との鑑別に留意し、投与中に腫瘤が増大したり、臨床症状の改善がみられない場合は投与を中止すること。

2.

卵巣チョコレート嚢胞は、頻度は低いものの自然経過において悪性化を示唆する報告があるので、定期的に画像診断や腫瘍マーカー等の検査を行い、患者の状態に十分注意すること。

3.

本剤投与中は経過を十分に観察し、期待する効果が得られない場合には漫然と投与を継続せず、他の適切な治療を考慮すること。

4.

本剤投与後に不正出血があらわれ、重度の貧血に至ることがある。出血の程度には個人差があり、投与中に出血が持続する場合や一度に大量の出血が生じる場合もあるので、以下の点に注意すること。

(1)

患者にはあらかじめ十分に説明し、出血量が多く持続日数が長い場合や一度に大量の出血が認められた場合には、医師へ相談するよう指導すること。

(2)

不正出血が認められた場合には必要に応じて血液検査を実施し、患者の状態を十分に観察すること。異常が認められた場合には鉄剤の投与又は本剤の投与中止、輸血等の適切な処置を行うこと。

(3)

貧血の発現率は、子宮腺筋症又は子宮筋腫のある患者では、ない患者と比較し、高い傾向が認められている。

5.

本剤を長期投与する場合には以下の点に注意すること。

(1)

不正出血が持続的に認められている患者は、類似疾患（悪性腫瘍等）に起因する出血との鑑別に留意し、定期的に画像診断等を行うなど、患者の状態に十分注意すること。また、必要に応じ細胞診等の病理学的検査の実施を考慮すること。

(2)

本剤の1年を超える投与における有効性及び安全性は確立していないので、1年を超える投与は治療上必要と判断される場合にのみ行い、定期的に臨床検査（血液検査、骨塩量検査等）等を行うなど、患者の状態に十分注意すること。

6.

本剤の投与により更年期障害様のうつ症状を起こすことが報告されているので、本剤の使用に際しては患者の状態等を十分に観察すること。

相互作用

本剤は主として薬物代謝酵素CYP3A4で代謝される（「薬物動態」の項参照）。

併用注意

薬剤名等
CYP3A4阻害剤：エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アゾール系抗真菌剤（イトラコナゾール、フルコナゾール等）

臨床症状・措置方法

本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。（ジエノゲストとクラリスロマイシンの併用により、ジエノゲストのCmax及びAUCはそれぞれ単独投与時の20％及び86％増加した。）

機序・危険因子

これらの薬剤が本剤の薬物代謝酵素であるCYP3A4を阻害することによると考えられる。

薬剤名等
CYP3A4誘導剤（リファンピシン、フェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピン等）

臨床症状・措置方法

本剤の血中濃度が低下することにより本剤の有効性が減弱するおそれがある。

機序・危険因子

これらの薬剤が本剤の薬物代謝酵素であるCYP3A4を誘導することによると考えられる。

薬剤名等
卵胞ホルモン含有製剤（エストラジオール誘導体、エストリオール誘導体、結合型エストロゲン製剤等）

臨床症状・措置方法

本剤の効果が減弱する可能性がある。

機序・危険因子

子宮内膜症はエストロゲン依存性の疾患であることから、卵胞ホルモン含有製剤の投与により本剤の治療効果が減弱する可能性がある。

薬剤名等
黄体ホルモン含有製剤（プロゲステロン製剤、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル製剤、ノルエチステロン製剤、ジドロゲステロン製剤等）

臨床症状・措置方法

プロゲステロン作用が増強する可能性がある。

機序・危険因子

ともにプロゲステロン受容体に対するアゴニスト活性を示すことから、プロゲステロン作用が相加的に増強する可能性がある。

副作用

子宮内膜症患者を対象とした国内臨床試験（5試験）において、総症例528例中、409例(77.5％)に副作用が認められている。その主なものは不正出血(60.6％)、ほてり(16.3％)、頭痛(13.6％)、悪心(6.6％)等であった。（ディナゲスト錠（普通錠）承認時）

製造販売後調査において、総症例2,870例中、1,242例(43.3％)に副作用が認められている。その主なものは不正出血(34.6％)、ほてり(2.6％)、頭痛(2.1％)、悪心(1.4％)等であった。（ディナゲスト錠（普通錠）第7回安全性定期報告時）

重大な副作用

その他の副作用

以下のような副作用があらわれた場合には、症状に応じて適切な処置を行うこと。

低エストロゲン症状

1％以上 

ほてり、頭痛、めまい、抑うつ

低エストロゲン症状

1％未満 

動悸、不安、不眠、発汗

子宮

1％以上 

不正出血

子宮

頻度不明 

腹痛

乳房

1％未満 

乳房緊満感、乳房痛、乳汁分泌

皮膚

1％未満 

ざ瘡、外陰部かぶれ・かゆみ^注1）、皮膚乾燥、脱毛

精神神経系

1％未満 

傾眠、いらいら感、しびれ感、片頭痛

過敏症^注2）

1％未満 

発疹、そう痒感等

肝臓

1％未満 

AST(GOT)・ALT(GPT)・γ-GTP ・ビリルビン上昇等の肝機能検査値異常

消化器

1％以上 

悪心、腹痛

消化器

1％未満 

嘔吐、胃部不快感、便秘、下痢、腹部膨満感、口内炎

血液

1％以上 

貧血

血液

1％未満 

白血球減少

筋骨格系

1％未満 

背部痛、肩こり、骨塩量低下、関節痛

その他

1％以上 

倦怠感、体重増加

その他

1％未満 

疲労、浮腫、コレステロール上昇、発熱、血糖値上昇、耳鳴

注1）不正出血の持続により、このような症状があらわれることがある。

注2）このような症状があらわれた場合には投与を中止すること。

妊婦・産婦・授乳婦等への投与

1.

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと。
［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。また、動物実験（ラット、ウサギ）において、受胎阻害、胚死亡率の増加及び流産等が認められている。］

2.

授乳中の婦人には投与しないことが望ましいが、やむを得ず投与する場合には授乳を避けさせること。
［動物実験（ラット）において、乳汁中に移行することが報告されている。］

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない（使用経験がない）。

適用上の注意

1. 薬剤交付時

(1)

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること（PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている）。

(2)

本剤は高湿度で硬度が低下するため、服用直前にPTPシートから取り出すよう指導すること。

2. 服用時

(1)

本剤を水なしで服用する場合には、舌上で唾液を浸潤させ、唾液とともに飲み込むこと。また、水で服用することもできる。

(2)

本剤は寝たままの状態では、水なしで服用させないこと。

薬物動態

1. 吸収

(1) 単回投与

健康成人女性にジエノゲスト0.5mg、1mg、2mgを単回経口投与^*したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであり、血漿中濃度は、投与後0.9〜1.3時間で最高血漿中濃度に達した。Cmax及びAUC_0-∞は用量に依存して増大し、半減期は6.65〜7.66時間であった^1）。（薬物動態の表参照）

(2) 反復投与

健康成人女性にジエノゲスト0.5mg、1mg、2mgを1日2回12時間毎に11回（6日間）反復経口投与^*したところ、血漿中濃度は投与回数に従い徐々に上昇し、いずれの用量においても投与回数6回でほぼ定常状態に達した^2,3）。ジエノゲスト1mgを1日2回反復経口投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりである^2）。（薬物動態の表参照）

また、子宮内膜症患者134例にジエノゲスト1日2mgを2回に分け16週間又は24週間経口投与したときのCmax及びAUC_0-∞の推定値はそれぞれ42.3ng/mL、393.9ng・hr/mLであった^4）。
*：本剤の承認された用法・用量は「1日2mgを2回に分け経口投与」である。

2. 代謝・排泄

(1)

健康成人女性にジエノゲスト2mgを単回経口投与^*した場合、尿中に未変化体は検出されず、尿中の代謝物として主に水酸化体及びグルクロン酸抱合体が排泄された^1）。

(2)

ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験の結果より、ジエノゲストの代謝には、主にCYP3A4が関与すると考えられた^5,6）。また、健康成人女性にジエノゲスト2mgを1日2回、計11回（6日間）反復経口投与^*したときの定常状態におけるCmaxの368倍の濃度(100μmol/L)においても、ジエノゲストはCYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4活性をほとんど阻害しなかった^7,8）。
*：本剤の承認された用法・用量は「1日2mgを2回に分け経口投与」である。

3. 相互作用

健康成人女性10例にクラリスロマイシン200mgを1日2回、3日間経口投与し、翌日、ジエノゲスト1mgとクラリスロマイシン200mgを1回併用したとき、ジエノゲストのCmax及びAUC_0-∞はジエノゲスト1mg単独投与時に比し、それぞれ1.20倍、1.86倍に上昇した^9）。

4. 血漿蛋白結合率（in vitro）

健康成人女性の血漿を用いたin vitro試験におけるジエノゲスト(100ng/mL)の蛋白結合率は94.5％であった^10）。結合蛋白質は主にアルブミンと考えられた^11）。

5. 生物学的同等性

健康成人女性にディナゲストOD錠1mg（水なしで服用又は水で服用）及びディナゲスト錠1mg（普通錠）を空腹時に単回経口投与した場合の平均血漿中濃度の推移及び薬物動態パラメータは下記のとおりであり、生物学的に同等であることが確認された^12）。（薬物動態の表参照）

(1) 水なしで服用

(2) 水で服用

薬物動態の表

1）　単回投与
単回投与時の薬物動態パラメータ

投与量	Cmax (ng/mL)	tmax (hr)	t1/2α (hr)	t1/2β (hr)	AUC0-∞ (ng・hr/mL)
0.5mg	17.5±2.2	0.9±0.2	0.749±0.201	7.06±1.00	154.9±34.2
1mg	34.7±3.1	1.3±0.6	0.772±0.364	6.65±1.49	320.4±56.7
2mg	76.1±14.6	1.2±0.4	0.580±0.209	7.66±1.22	695.1±114.2

（Mean±S.D., n=6）

2）　反復投与
反復投与時（1mg×2回／日）の薬物動態パラメータ

投与回数	Cmax (ng/mL)	tmax (hr)	t1/2β (hr)	AUC注） (ng・hr/mL)
1回目	28.0±3.2	2.1±0.9	8.56±1.91	313.5±29.2
11回目	42.9±2.7	2.7±0.5	12.44±3.17	341.2±31.5

（Mean±S.D., n=6）
注）1回目のAUCは無限大時間まで外挿した値。11回目は投与12時間後までの値。

（1）　生物学的同等性
1）　水なしで服用（ディナゲスト錠1mgは水で服用）
薬物動態パラメータ

	判定パラメータ	判定パラメータ	参考パラメータ	参考パラメータ
	AUC0-48 (ng・hr/mL)	Cmax(ng/mL)	tmax(hr)	t1/2(hr)
ディナゲストOD錠1mg （水なしで服用）	282.80±66.37	25.81±4.87	1.25±0.94	7.98±1.85
ディナゲスト錠1mg （水で服用）	275.16±65.27	28.95±7.69	1.25±0.89	7.92±1.92

（Mean±S.D., n=12）

2）　水なしで服用
薬物動態パラメータ

	判定パラメータ	判定パラメータ	参考パラメータ	参考パラメータ
	AUC0-48 (ng・hr/mL)	Cmax(ng/mL)	tmax(hr)	t1/2(hr)
ディナゲストOD錠1mg （水で服用）	351.35±77.52	37.68±6.38	0.79±0.30	8.35±2.11
ディナゲスト錠1mg （水で服用）	353.08±71.80	39.10±6.79	0.90±0.41	8.29±1.89

（Mean±S.D., n=36）

臨床成績

薬効薬理

(1) 受容体アゴニスト活性

ヒトステロイドホルモン受容体遺伝子を導入した細胞を用いたin vitro試験で、プロゲステロン受容体に対する選択的なアゴニスト活性を示した^15〜18）。

(2) プロゲステロン作用

ラット及びウサギを用いたin vivo試験において、子宮に対してプロゲステロン作用を示した^19〜21）。一方、アンドロゲン作用^22）、グルココルチコイド作用^23）及びミネラルコルチコイド作用^24）は示さなかった。

3. 卵巣機能抑制作用

(1) 健康成人女性

健康成人女性にジエノゲスト1日2mgを21日間経口投与したとき、通常の月経周期にみられる血清中エストラジオール及びプロゲステロン濃度の上昇の抑制、血清中LH及びFSH濃度の一過性の上昇の消失が認められた^25）。

(2) 子宮内膜症患者

子宮内膜症患者にジエノゲスト1日1〜4mgを16〜24週間経口投与^*したとき、血清中エストラジオール濃度は用量の増量に伴い低値を示した。また、ジエノゲスト1日1〜4mg^*で、血清中プロゲステロン濃度は全例で卵胞期の基準値以下であり、排卵抑制が示唆された^26）。
*：本剤の承認された用法・用量は「1日2mgを2回に分け経口投与」である。

4. 子宮内膜への作用

(1) 子宮内膜細胞の増殖抑制作用

ヒト子宮内膜間質細胞を用いたin vitro試験で、細胞増殖の抑制が認められた^27）。

(2) 子宮内膜の偽脱落膜化

子宮内膜症患者を対象とした臨床薬理試験で、ジエノゲスト1日2mg を16週間経口投与したとき、ジエノゲストのプロゲステロン作用による子宮内膜の偽脱落膜化が認められた^28）。

5. 実験的子宮内膜症に対する効果

ラット^29）及びウサギ^30）を用いた実験的子宮内膜症の試験で、移植子宮内膜片の体積縮小あるいは重量の増加抑制がみられ、子宮内膜症に対する治療効果が示唆された。

有効成分に関する理化学的知見

取扱い上の注意

包装

PTP：100錠

主要文献及び文献請求先

主要文献

1)

持田製薬社内資料（第Ｉ相試験−単回投与試験−）

2)

持田製薬社内資料（第Ｉ相試験−反復投与試験−）

3)

持田製薬社内資料（第Ｉ相試験−反復投与追加試験−）

4)

持田製薬社内資料（臨床薬物動態試験−子宮内膜症患者を対象とした母集団薬物動態解析−）

5)

持田製薬社内資料（薬物動態試験−代謝に関与するCYP分子種の検討(1)−）

6)

持田製薬社内資料（薬物動態試験−代謝に関与するCYP分子種の検討(2)−）

7)

持田製薬社内資料（薬物動態試験−CYP分子種に対する阻害作用の検討(1)−）

8)

持田製薬社内資料（薬物動態試験−CYP分子種に対する阻害作用の検討(2)−）

9)

持田製薬社内資料（臨床薬物動態試験−クラリスロマイシン併用の薬物相互作用−）

10)

持田製薬社内資料（薬物動態試験−ヒト血漿たん白結合(1)−）

11)

持田製薬社内資料（薬物動態試験−ヒト血漿たん白結合(2)−）

12)

持田製薬社内資料（生物学的同等性試験）

13)

原田　省 他：薬理と治療 36（2），129（2008）

14)

持田製薬社内資料（長期投与試験−子宮内膜症患者における長期投与の有効性および安全性の検討−）

15)

持田製薬社内資料（薬理試験−ヒトプロゲステロン・アンドロゲンおよびグルココルチコイド受容体に対するアゴニスト活性の検討−）

16)

持田製薬社内資料（薬理試験−ヒトエストロゲン受容体に対するアゴニスト活性の検討−）

17)

持田製薬社内資料（薬理試験−ヒトミネラルコルチコイド受容体に対するアゴニスト活性およびアンタゴニスト活性の検討−）

18)

持田製薬社内資料（薬理試験−ヒトアンドロゲンおよびグルココルチコイド受容体に対するアンタゴニスト活性の検討−）

19)

持田製薬社内資料（薬理試験−エストロゲンを投与したラットの子宮重量増加に及ぼす影響−）

20)

持田製薬社内資料（薬理試験−エストロゲンを投与したラットにおける子宮重量増加抑制作用の機序検討−）

21)

持田製薬社内資料（薬理試験−ウサギ子宮腺の発達に及ぼす影響（McPhail試験）−）

22)

持田製薬社内資料（薬理試験−ラットを用いたアンドロゲン作用の検討−）

23)

持田製薬社内資料（薬理試験−ラットを用いたグルココルチコイド作用の検討−）

24)

持田製薬社内資料（薬理試験−ラットを用いたミネラルコルチコイド作用の検討−）

25)

持田製薬社内資料（臨床薬理試験−健康成人女性におけるホルモン動態試験−）

26)

持田製薬社内資料（臨床薬理試験−子宮内膜症患者におけるホルモン動態試験−）

27)

持田製薬社内資料（薬理試験−ヒト子宮内膜間質細胞の増殖に及ぼす影響−）

28)

Irahara, M. et al.：Reprod. Med. Biol. 6（4），223（2007）

29)

持田製薬社内資料（薬理試験−ラット子宮内膜自家移植モデルにおける有効性−）

30)

持田製薬社内資料（薬理試験−ウサギ子宮内膜自家移植モデルにおける有効性−）

文献請求先・製品情報お問い合わせ先

主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求ください。

持田製薬株式会社　学術

東京都新宿区四谷1丁目7番地 〒160-8515

TEL 03-5229-3906　 0120-189-522

FAX 03-5229-3955

製造販売業者等の氏名又は名称及び住所

製造販売元

持田製薬株式会社

東京都新宿区四谷1丁目7番地